陳素 綜述 隋紅 審校

Globocan 2020數(shù)據(jù)庫顯示，結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第三大常見癌癥和第二大癌癥相關(guān)死亡原因。中國結(jié)直腸癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的29.0%，死亡病例占全球死亡病例的30.9%[1]。盡管隨著化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療等的研究進展以及外科手術(shù)對轉(zhuǎn)移灶的切除，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者的總體生存率已經(jīng)有所改善，但其預(yù)后仍然很差，5年生存率約14.0%[2]。 且mCRC患者狀態(tài)一般較差，難以耐受強力化療所帶來的不良反應(yīng)。因此，臨床上迫切需要療效可靠且晚期患者能夠耐受的治療方法。人表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor receptor-2，HER2)在乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中表達，HER2陽性使患者能夠選擇如曲妥珠單抗等針對HER2或其下游途徑的抗HER2藥物，有效改善HER2陽性晚期乳腺癌、胃癌患者的預(yù)后[3]。但對于mCRC患者，其抗HER2治療的最佳方案和組合仍在探索中。本文綜述了目前抗HER2治療在mCRC中的研究進展，以期為臨床診斷、藥物選擇以及預(yù)后判斷提供參考。

1 HER2擴增/過表達在CRC發(fā)生發(fā)展中的作用

HER2陽性包括HER2基因的擴增和其編碼的蛋白過表達。HER2基因定位于染色體17q12-21.32上，屬于原癌基因，其編碼的HER2蛋白由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜傳導(dǎo)區(qū)和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域3個功能區(qū)組成，在化學(xué)誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，HER2首次被鑒定為由點突變激活的癌基因[4-5]。HER2在正常組織中不表達或微量表達。當(dāng)HER2基因受到致癌因子刺激并激活后，HER2基因擴增可使基因拷貝數(shù)升高幾十甚至上千倍不等，導(dǎo)致其編碼產(chǎn)物HER2蛋白過表達，進而激活下游細(xì)胞內(nèi)信號通路，驅(qū)動細(xì)胞增殖、侵襲和代謝功能，最終促進腫瘤細(xì)胞的擴散[6]。在mCRC中，HER2陽性率為2%～5%不等[7-10]，癌癥基因組圖譜大腸癌項目研究發(fā)現(xiàn)CRC患者中存在HER2細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域V842I、V777L、L755S以及細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域S310F，四個基因的擴增均可導(dǎo)致HER2蛋白過表達以及MAPK/Akt等通路的激活[11]，這表明HER2的基因擴增或蛋白過表達會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，且在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到了一定作用。

HER2信號通路激活可能是部分mCRC患者對EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥的因素之一。Yonesaka等[12]研究證明，通過激活HER2蛋白的過表達，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)持續(xù)的ERK1/2信號傳導(dǎo)和對西妥昔單抗的耐藥性，經(jīng)過阻斷HER2或破壞HER2/HER3異二聚體，胞內(nèi)受體將會恢復(fù)對西妥昔單抗的敏感性。Li等[13]也發(fā)現(xiàn)有2%的患者在接受抗EGFR治療后獲得了HER2基因的突變或擴增，表明HER2的擴增似乎是抗EGFR治療的陰性預(yù)測標(biāo)記物。

已有研究證實HER2是一種指導(dǎo)mCRC治療的靶標(biāo)，Kavuri等[14]發(fā)現(xiàn)對小鼠模型給予單一的HER2靶向藥物治療可延緩腫瘤的生長，使用雙重HER2靶向治療會使HER2突變的瘤體消退。HERACLES-A試驗[15]研究結(jié)果中客觀緩解率(Objective remission rate，ORR)達到了30%，也表明雙重抗HER2治療具有一定效果。但HER2對mCRC的預(yù)后作用尚存在爭議。Richman等[7]認(rèn)為HER2表達與生存結(jié)果之間沒有關(guān)聯(lián)，HER2擴增無預(yù)后價值。但Sawada等[16]的最新研究發(fā)現(xiàn)，與RAS/BRAF野生型患者相比，HER2擴增的總生存期(Overall survival，OS)預(yù)后較差，提示HER2擴增似乎具有陰性預(yù)后作用。由于mCRC中HER2擴增的罕見性，其與患者生存結(jié)果的相關(guān)性缺乏大樣本量的數(shù)據(jù)支持，這可能是此類主題研究結(jié)果不一致的原因。

2 HER2陽性在mCRC中的檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)

通過對組織樣本進行免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry，IHC)評估HER2蛋白過表達和通過熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)評估HER2基因擴增是最常用于確定HER2狀態(tài)的兩種技術(shù)[17-18]。另外二代測序(Next generation sequencing，NGS)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA)液體活檢等技術(shù)均能與FISH和/或IHC保持較高的一致性，可以對血液、實體組織和骨髓樣本等多種標(biāo)本類型進行快速檢查并更廣泛地檢測整個基因組中的DNA突變，這些新型方法的應(yīng)用對于HER2狀態(tài)的檢測將更加精確[19]。

由于目前關(guān)于CRC中HER2的檢測和評估主要來自臨床研究方案，尚無統(tǒng)一的檢測流程和評估標(biāo)準(zhǔn)。HER2評分系統(tǒng)通常借鑒胃食管腺癌(GEA)中HER2評價標(biāo)準(zhǔn)。2015年，為了使得HERACLES試驗順利進行，Valtorta等[20]開展了一項研究以準(zhǔn)確定義CRC中的HER2陽性結(jié)果。HERACLES標(biāo)準(zhǔn)通過IHC將HER2過表達定義為大于50%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)3+(即細(xì)胞膜的基底和側(cè)邊或側(cè)邊或整個胞膜強陽性著色)；HER2評分為2的患者應(yīng)通過FISH檢測進一步明確HER2狀態(tài)，HER2基因擴增的陽性定義為大于50%的腫瘤細(xì)胞和人/cep17比值≥2.0。Liu等[21]分析比較了GEA和HERACLES診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示根據(jù)HERACLES標(biāo)準(zhǔn)評估的HER2狀態(tài)更能顯示臨床病理關(guān)聯(lián)和對mCRC的生存影響，但更統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)制定還需要更多的研究來明確。

3 抗HER2治療的臨床進展

3.1 單克隆抗體類藥物

靶向療法可通過直接抑制細(xì)胞增殖、分化和遷移而作用于癌細(xì)胞。曲妥珠單抗(Trastuzumab)通過阻斷HER2胞外域發(fā)揮作用，已經(jīng)成為HER2陽性乳腺癌和胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[22-23]。帕妥珠單抗(Pertuzumab)則通過針對HER2的細(xì)胞外二聚化結(jié)構(gòu)域來抑制HER2與其他EGFR受體的異源二聚化，從而阻斷下游信號傳導(dǎo)途徑。

HERACLES-A[15]是一項Ⅱ期臨床試驗，旨在評估Trastuzumab聯(lián)合拉帕替尼(Lapatinib)在難治性(即對化療、抗EGFR治療無效)、KRAS密碼子12/13野生型、HER2陽性mCRC中的作用。入組的27例患者中，ORR為30%，2例患者實現(xiàn)了完全緩解，8例實現(xiàn)了部分緩解，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為70%。該研究證實Trastuzumab聯(lián)合Lapatinib的雙重抗HER2治療對HER2陽性患者有效。安全性方面，不良反應(yīng)的發(fā)生僅限于3級以下的胃腸道反應(yīng)、乏力和皮疹(1例3級)。最近，Tosi等[24]發(fā)表了關(guān)于HERACLES-A試驗中雙抗研究的遠(yuǎn)期療效結(jié)果。隨訪6.7年后，Trastuzumab聯(lián)合Lapatinib治療的ORR為28%，中位無進展生存期(Progression-free survival，PFS)為4.7個月，中位OS為10.0個月。該結(jié)果進一步支持使用Trastuzumab聯(lián)合Lapatinib作為KRAS野生型、化療耐藥的HER2陽性mCRC的治療方案。

基于HERACLES-A的陽性結(jié)果，針對mCRC抗HER2靶向治療的多項臨床試驗已經(jīng)啟動。一項正在進行的Ⅱa期Mypathway[25-26]研究探索了Pertuzumab聯(lián)合Trastuzumab在標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗的HER2擴增mCRC患者中的療效。研究共入組57例患者，18例達到了客觀緩解(1例完全緩解，17例部分緩解)，ORR為32%，中位PFS為2.9個月，中位OS為11.5個月。安全性方面，最常見的各級治療相關(guān)的不良事件為腹瀉(33%)、疲勞(32%)和惡心(30%)，與之前針對抗HER2藥物的研究相比具有較好的耐受性。值得注意的是，該試驗的探索性分析顯示KRAS突變和KRAS野生型的ORR分別為8%和40%，說明抗HER2治療在HER2擴增的KRAS野生型mCRC中具有較高的有效率。鑒于Trastuzumab聯(lián)合Lapatinib或Pertuzumab雙靶向治療對KRAS野生的HER2擴增mCRC患者有效且疾病緩解明顯，2020版NCCN指南建議將Trastuzumab聯(lián)合Pertuzumab或Lapatinib用于HER2擴增的RAS野生型mCRC，以用于三線及三線以上治療；2020版CSCO指南亦增加了抗HER2治療作為mCRC姑息三線治療的III級推薦，推薦mCRC患者在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后進行HER2基因檢測，并鼓勵患者參加相關(guān)臨床研究。

3.2 小分子酪氨酸激酶抑制劑

HERACLES-A試驗中的Lapatinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷HER2產(chǎn)生的信號級聯(lián)反應(yīng)以達到抗HER2的目的[15]。繼而，突卡替尼(Tucatinib)作為一種新型、有效且高度特異性的酪氨酸激酶抑制劑，也被用來研究其在抗HER2治療中的作用，目前已被美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療HER2陽性的晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[27]。已有研究證明Tucatinib對HER2陽性mCRC患者源性異種移植模型具有顯著的抗腫瘤活性，它能夠減少平均腫瘤體積并與Trastuzumab聯(lián)合使用時可增強其抗腫瘤活性[28]。MOUNTAINEER研究[29]是一項將Tucatinib聯(lián)合Trastuzumab用于HER2擴增和RAS野生型mCRC患者的Ⅱ期臨床試驗研究。研究納入了26例HER2陽性RAS野生型mCRC患者，在ESMO 2019上展示的最新結(jié)果顯示ORR為55%，是目前有關(guān)mCRC抗HER2治療所有研究中最高的，中位PFS為6.2個月，中位OS為17.3個月，達到了首要療效結(jié)局指標(biāo)。安全性方面，所有治療相關(guān)不良反應(yīng)均在3級及以下，最常見的不良反應(yīng)為肝功能異常，但皆為1/2級，較為可控。MOUNTAINEER研究的結(jié)果展示了加用小分子激酶抑制劑治療模式的強大研究前景。

3.3 抗體偶聯(lián)藥物

Trastuzumab Emtansine(T-DM1)是將曲妥珠單抗與微管抑制劑(DM1)偶聯(lián)的藥物結(jié)合物，因其增加對Trastuzumab和紫杉烷類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存率而被用來探索在mCRC中的作用[30]。HERACLES-B試驗[31]評估了Pertuzumab聯(lián)合T-DM1在HER2陽性mCRC中的作用。使用HERACLES診斷標(biāo)準(zhǔn)對KRAS/BRAF野生型患者進行HER2陽性篩查，在入組的30例患者中，ORR為10%，中位PFS為4.9個月。尤其在進一步的分析中發(fā)現(xiàn)HER2(ISH)高評分對比低評分(3+vs.2+)療效更好，中位PFS為5.7個月vs.1.9個月。盡管研究最終未達到主要終點(ORR)，但PFS獲益與HERACLES研究和MyPathway研究類似。在安全性方面，2例患者觀察到了藥物相關(guān)的3級不良事件(血小板減少癥)，其他不良反應(yīng)主要為惡心和疲勞，均為3級以下。因此，可以考慮將Pertuzumab聯(lián)合T-DM1用于HER2陽性的mCRC患者?；赥-DM1在HERACLES-B試驗中的重要作用，一項旨在評估T-DM1對HERACLES試驗期間給予Trastuzumab和Lapatinib耐藥的mCRC療效的Ⅱ期臨床試驗(HERACLES RESCUE研究)正在進行中，該研究最終能否帶來陽性結(jié)果值得我們期待(HERACLES RESCUE研究)。

Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)是一種新型HER2靶向抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑偶聯(lián)的藥物結(jié)合物，在被FDA批準(zhǔn)用于已在轉(zhuǎn)移環(huán)境中接受過兩種或多種基于抗HER2方案治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者后，研究已擴展至包括CRC在內(nèi)的其他HER2陽性癌癥中。DESTINY-CRC01是一項評估T-DXd在78例先前治療過的HER2陽性和RAS/BRAF野生型mCRC患者中療效的Ⅱ期臨床試驗?；颊呦惹爸辽俳邮芰藘煞N治療方案，其中30%的患者接受過抗HER2治療。結(jié)果顯示，在HER2表達水平最高[定義為HER2(IHC)3+或2+/(ISH)1+]的患者組中，ORR為45.3%，DCR為83%，中位PFS為6.9個月，未達到中位OS；在低HER2表達[HER2(ISH)2+/ISH-，HER2(ISH)1+]的患者中未觀察到確定的應(yīng)答。安全性方面，61.5%患者發(fā)生3級以上的治療相關(guān)不良事件，最常見的(≥10%)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少(21.8%)和貧血(14.1%)。胃腸道不良反應(yīng)均為2級以下，未增加心臟毒性。值得注意的是有5例患者(6.4%)因T-DXd發(fā)生了間質(zhì)性肺疾病，提示臨床用藥中要密切關(guān)注患者呼吸道癥狀以及肺部影像學(xué)的改變[32]。結(jié)合T-DM1的研究結(jié)果，抗體偶聯(lián)藥物能夠特異性地作用于HER2陽性的mCRC腫瘤細(xì)胞，且由于主要集中在腫瘤組織發(fā)揮效用，能夠明顯降低化療藥物對機體的多系統(tǒng)毒性作用，使療效和安全性均顯著提高。

3.4 其他正在探索的針對HER2靶點的治療方式

ZW25是一種針對HER2兩個不同表位的新型人源化雙特異性抗體，具有潛在的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性[33]。ZW25能夠刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)以及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，目前對該化合物在包括CRC在內(nèi)的多個HER2陽性癌種中正在進行I期臨床試驗研究。另外，幾種針對HER2的免疫療法也正在研究中，包括肽疫苗(NCT01376505)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)療法(NCT02713984)、FATE-NK100(供體來源的自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)物)單一療法或聯(lián)合Trastuzumab(NCT03319459)、腫瘤內(nèi)聯(lián)合注射CAdVEC(增強免疫系統(tǒng)的溶瘤性腺病毒)和HER2嵌合抗原受體修飾的腺病毒特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(HER2-AdVST)兩種特殊免疫細(xì)胞(NCT03740256)等。

4 小結(jié)與展望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，識別腫瘤的新型驅(qū)動基因并針對其開發(fā)個體化治療方法是腫瘤學(xué)研究的趨勢。目前，HER2狀態(tài)評估應(yīng)包括在mCRC的分子診斷檢查中，以幫助臨床醫(yī)生確定分子靶向治療的正確人群；有關(guān)雙重HER2阻斷或單克隆抗體與酪氨酸激酶抑制劑的組合、針對HER2或其下游通路的藥物、抗體偶聯(lián)藥物及新型免疫療法等研究的有效性和安全性取得了一定的陽性結(jié)果?？笻ER2治療能夠明顯改善HER2陽性乳腺癌和胃癌患者的預(yù)后，但由于HER2陽性在CRC中的發(fā)生率較低以及發(fā)生機制的差異等，盡管在臨床工作中能夠觀察到HER2陽性mCRC患者從抗HER2治療中獲益，仍缺乏大量基礎(chǔ)和臨床研究的陽性數(shù)據(jù)進一步證實。因此，未來需要更多的研究證據(jù)來統(tǒng)一CRC中HER2狀態(tài)的評定標(biāo)準(zhǔn)；必須更進一步地揭示抗HER2治療在mCRC中的具體機制，不僅要依賴傳統(tǒng)的治療藥物，還可從聯(lián)合一些新型的治療手段中尋找突破，找到治療HER2陽性mCRC的最佳組合和方案，以期為CRC的診療提供新的思路。