楊子涵 許守平 龐達(dá)

乳腺癌是全球最常見的癌癥之一。相關(guān)研究預(yù)測(cè)，2021年新發(fā)女性乳腺癌病例將占全部女性癌癥的30%，死亡病例占15%[1]。乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示較差的生存及預(yù)后，根據(jù)乳腺癌診療指南，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(Axillary lymph node dissection，ALND)是應(yīng)對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方式[2]。腋窩淋巴結(jié)病理檢查可獲得準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期，指導(dǎo)醫(yī)生選擇治療方案。但ALND術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率高且難以根治，因此多位研究者提出降階腋窩手術(shù)的技術(shù)，如前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)、手臂逆向標(biāo)測(cè)技術(shù)(Arm reverse mapping，ARM)和即時(shí)淋巴管重建技術(shù)(Immediate lymphatic reconstruction，ILR)[3-4]。SLNB技術(shù)成熟、操作簡(jiǎn)單且不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，被廣泛應(yīng)用于cN0的患者；但尚未有針對(duì)cN+和pN+患者的成熟降階技術(shù)。

外三角區(qū)域是腋窩外側(cè)的解剖亞區(qū)，由腋靜脈下緣、肩胛下靜脈外側(cè)緣和背闊肌內(nèi)側(cè)緣構(gòu)成，外三角區(qū)域內(nèi)包含淋巴結(jié)、肋間臂神經(jīng)、毛細(xì)血管。外三角淋巴結(jié)屬于I組淋巴結(jié)，包括部分外側(cè)和肩胛下淋巴結(jié)。Cuadrado等[5]通過染色標(biāo)記發(fā)現(xiàn)該區(qū)域的淋巴結(jié)遠(yuǎn)離乳腺淋巴循環(huán)且接收大部分上臂淋巴回流，由此推測(cè)外三角組織不易在乳腺癌轉(zhuǎn)移中受累。因此，保留外三角組織或可成為改良ALND的新突破口。本研究旨在探究影響外三角組織轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，篩選可豁免外三角組織切除的人群，探討保留外三角組織技術(shù)的意義。

1 方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020年9月—2021年6月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受ALND的230例女性乳腺癌患者病歷資料，入組病歷要求包含獨(dú)立的外三角組織病理情況，病理結(jié)果需分為外三角組織情況與腋窩剩余組織情況，收集患者的臨床資料，包括年齡、身高、體重、乳腺影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果、手術(shù)方式、新輔助治療情況、免疫組化情況等。排除腋窩無轉(zhuǎn)移病例30例，排除外三角組織取材過大病例50例，研究最終納入150例。新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)影響腋窩分期，因此將未接受NAC患者與接受NAC患者分開統(tǒng)計(jì)，未接受NAC患者95例，接受NAC患者55例。

1.2 手術(shù)方法

SLNB：接受SLNB的患者使用單一藍(lán)染料，術(shù)前沿乳暈皮下注射亞甲藍(lán)2 mL，術(shù)中切除前哨淋巴結(jié)行冰凍病理，若前哨淋巴結(jié)陽性則進(jìn)行ALND。外三角組織清掃術(shù)：ALND前進(jìn)行外三角區(qū)域標(biāo)記，暴露腋窩靜脈下緣，找到并標(biāo)記肩胛下靜脈入口，標(biāo)記肩胛下靜脈與背闊肌的交界處，ALND時(shí)根據(jù)標(biāo)記保留該組織，ALND后從腋靜脈向下用銳器或者電刀清掃外三角組織直至顯露整個(gè)肩胛下靜脈，將完整的外三角組織單獨(dú)送檢病理(圖1)。

圖1 術(shù)中外三角區(qū)域解剖Figure 1 Intraoperative outer triangle region anatomyNote：A.The boundary of outer triangle region；B.Outer triangle tissue samples and lymph nodes.

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用logistic回歸分析影響外三角組織轉(zhuǎn)移的影響因素，多因素logistic回歸模型納入單因素分析階段P<0.1的因素，采用ROC曲線檢驗(yàn)logistic回歸模型聯(lián)合診斷的特異度和敏感度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 未接受NAC組患者外三角組織特點(diǎn)

未接受NAC的95例患者腋窩總淋巴結(jié)中位數(shù)為18.0(15.0，22.0)枚，外三角淋巴結(jié)中位數(shù)為3.0(1.0，5.0)枚，腋窩總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中位數(shù)為3.0(1.0，6.0)枚。11例患者無外三角淋巴結(jié)(11.58%)，84例有外三角淋巴結(jié)(88.42%)，2例患者外三角淋巴結(jié)超10枚(2.11%)，82例淋巴結(jié)少于10枚(86.32%)。19例患者檢出外三角組織轉(zhuǎn)移(20.0%)，1例為脂肪層轉(zhuǎn)移，18例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。外三角組織轉(zhuǎn)移的患者外三角淋巴結(jié)中位數(shù)為4.0(3.0，6.0)枚，外三角內(nèi)有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中位數(shù)為2.0(1.0，3.0)枚。腋窩總轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量和外三角組織轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.001)，cN-患者比cN+患者外三角組織轉(zhuǎn)移率低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.3%vs.23.7%，P=0.140)(表1)。

表1 未接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移與臨床參數(shù)的關(guān)系Table 1 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients without NAC

2.2 輔助檢查與未接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移的關(guān)系

彩超顯示淋巴結(jié)尺寸與外三角組織轉(zhuǎn)移相關(guān)(P=0.011)。cTⅠ期(原發(fā)灶直徑≤2cm)和cTⅡ期(2 cm<原發(fā)灶直徑≤5 cm)患者外三角組織轉(zhuǎn)移率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(9.7%vs.24.6%)。原發(fā)灶位置不同的患者外三角組織轉(zhuǎn)移率不同，左側(cè)發(fā)病患者(16.7%，9/54)比右側(cè)發(fā)病患者(24.4%，10/41)外三角組織轉(zhuǎn)移率低，與其他象限相比，腫瘤位于內(nèi)上象限的患者外三角組織轉(zhuǎn)移率較低(6.2%，1/16)(表1)。

2.3 病理資料與未接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移的關(guān)系

原發(fā)灶含有浸潤(rùn)性微乳頭狀癌的患者外三角組織轉(zhuǎn)移率較高(41.7%，5/12)。與性激素受體(Hormone receptor，HR)陰性的患者相比，HR陽性的患者外三角組織轉(zhuǎn)移率高(94.7%vs.5.2%)，三陰型乳腺癌患者無外三角組織轉(zhuǎn)移。43例患者選擇SLNB，2例外三角組織轉(zhuǎn)移患者前哨淋巴結(jié)僅取得1枚，不符合SLNB標(biāo)準(zhǔn)排除統(tǒng)計(jì)。切除前哨淋巴結(jié)中位數(shù)為4.0枚(3.0，5.25)，前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中位數(shù)為1.0(1.0，2.0)，選擇SLNB患者外三角組織轉(zhuǎn)移率為12.2%(5/41)。僅1枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者外三角組織轉(zhuǎn)移率較低(3.8%，1/26，P=0.033)。

2.4 未接受NAC的乳腺癌患者外三角組織轉(zhuǎn)移的影響因素分析

表2顯示了單因素和多因素logistic分析影響外三角組織轉(zhuǎn)移的因素，腋下淋巴結(jié)尺寸(P=0.009)、pN等級(jí)(P<0.001)和浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(P=0.046)是外三角組織轉(zhuǎn)移的影響因素。將單因素分析中P<0.1的因素：平均年齡、淋巴結(jié)尺寸、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)狀態(tài)和浸潤(rùn)性微乳頭狀癌納入多因素logistic分析，結(jié)果顯示，平均年齡、淋巴結(jié)尺寸和PR狀態(tài)是外三角組織轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。根據(jù)多因素分析的結(jié)果，用預(yù)測(cè)模型繪制ROC曲線，結(jié)果顯示如圖2，聯(lián)合診斷曲線下面積(AUC)為0.820(P<0.001)，特異性為77.8%，敏感性為78.7%(表3)。

圖2 聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Figure 2 The ROC curves for combined diagnosis

表2 未接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移的影響因素分析Table 2 Analysis of influenceing factors of outer triangle tissue metastases in patients without NAC

表3 影響因素和聯(lián)合診斷的ROC分析結(jié)果Table 3 ROC analysis result of influence factors and combined diagnosis

2.5 接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移率低

接受NAC患者外三角區(qū)淋巴結(jié)中位數(shù)為2.0枚(0.5，3.0)，3例患者有外三角組織轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為5.5%，比未接受NAC患者的外三角組織轉(zhuǎn)移率(20%)低，NAC是外三角組織轉(zhuǎn)移的影響因素(OR=0.231，95%CI：0.065～0.820，P=0.023)。表4顯示接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移與臨床參數(shù)的關(guān)系。

表4 接受NAC患者外三角組織轉(zhuǎn)移與臨床參數(shù)的關(guān)系Table 4 Relationship between outer triangle tissue metastases and clinical parameters in patients with NAC

3 討論

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌主要的局部擴(kuò)散方式，因此在乳腺癌手術(shù)發(fā)展的早期階段，使用ALND可以很好地控制局部復(fù)發(fā)，但隨著化療和放射治療的發(fā)展以及患者對(duì)生活質(zhì)量需求的提高，研究者開始探討清掃全部腋窩組織的利弊[6]。上臂淋巴水腫是ALND造成的難治性并發(fā)癥，其嚴(yán)重程度與手術(shù)方式、肥胖和放療劑量等有關(guān)[7]。雖然理療、手術(shù)等方式可以緩解淋巴水腫，但最有效的治療方法仍是縮小腋窩手術(shù)范圍[8]。Classe等[10]提示NAC后部分患者可以用SLNB代替ALND，2007年Thompson等[11]提出的ARM技術(shù)可保留參與上臂淋巴循環(huán)的淋巴結(jié)，2009年Boccardo等[7]提出的ILR技術(shù)使用顯微手術(shù)修復(fù)受損淋巴系統(tǒng)，這些方案都有保護(hù)腋窩組織的作用，但由于技術(shù)難度及手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等原因無法全面推廣。本研究的外三角區(qū)域邊界清晰，術(shù)中更易識(shí)別，具有保留操作簡(jiǎn)單、學(xué)習(xí)成本低、不延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間、避免染色劑風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。ARM技術(shù)顯示的上臂淋巴結(jié)多位于腋靜脈外側(cè)下緣3～4 cm內(nèi)，與外三角區(qū)域重合[12]。基于ARM技術(shù)對(duì)上臂淋巴水腫的預(yù)防效果，推測(cè)保留外三角組織有同樣的功效，保留淋巴結(jié)間組織還可減輕瘢痕形成，加快恢復(fù)。

肋間臂神經(jīng)是支配腋窩及手臂內(nèi)側(cè)的感覺神經(jīng)，受損后會(huì)造成永久性感覺遲鈍和術(shù)后疼痛[13]，通過解剖發(fā)現(xiàn)肋間臂神經(jīng)及分支走行于外三角組織內(nèi)，因其常穿行在淋巴結(jié)間且分支較多，容易被銳器和電刀誤傷[14]，雖然可以通過精細(xì)解剖保留，但會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間[15]。保留外三角組織可減少肋間臂神經(jīng)3～4 cm的暴露長(zhǎng)度，降低分支損傷風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化保留技術(shù)。

在Wischnewsky發(fā)表的評(píng)估乳腺癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型的公式中，顯示三陰型和Her-2陽性型比HR陽性的Luminal型乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高(Luminal B Her-2陰性型乳腺癌系數(shù)

乳腺癌治療指南提示腋窩淋巴結(jié)清掃10枚以上為有效治療，部分研究者甚至認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)清掃20枚才可將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降到最低[19]。若保留外三角組織必然會(huì)減少清掃的腋窩淋巴結(jié)總數(shù)，因此需對(duì)保留外三角組織的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論。本研究顯示，未行NAC、腋窩淋巴結(jié)總數(shù)在10枚以上的患者中，僅1例患者檢出外三角組織轉(zhuǎn)移且腋窩剩余淋巴結(jié)陰性，而在外三角組織無轉(zhuǎn)移的病例中，12%的患者腋窩剩余淋巴結(jié)小于10枚，但這部分患者的淋巴結(jié)總數(shù)較低，多在13枚以下。上述結(jié)果提示，外三角組織轉(zhuǎn)移與腋窩總淋巴結(jié)數(shù)量相關(guān)，適合保留外三角組織的患者不會(huì)因?yàn)榍鍜叻秶蛔愣黾訌?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而接受NAC治療的患者腋窩淋巴結(jié)有病理完全緩解的概率，此類患者豁免外三角組織清掃的可能性更大。

乳腺彩超和乳腺鉬靶的精確度不足，無法區(qū)分外三角淋巴結(jié)，而核磁共振和PET/CT的成像中可識(shí)別腋窩外側(cè)淋巴結(jié)群[20]，因?yàn)閮r(jià)格問題選擇后兩項(xiàng)檢查的患者較少。若術(shù)前可用影像學(xué)單獨(dú)評(píng)估外三角淋巴結(jié)，術(shù)中則可以針對(duì)可疑淋巴結(jié)適當(dāng)增減手術(shù)范圍，要實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)則需要多中心共同收集病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

本研究存在一些不足，首先接受NAC組的病例數(shù)量少，無法計(jì)算接受NAC后外三角組織轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。其次沒有定義外三角區(qū)域的厚度標(biāo)準(zhǔn)，且還需考慮不同人種的血管變異。最后，因?yàn)槲丛O(shè)置保留外三角組織的觀察組，暫無數(shù)據(jù)證實(shí)該技術(shù)的安全性。

綜上所述，本研究討論了影響外三角組織轉(zhuǎn)移的因素及影響程度，結(jié)果提示淋巴結(jié)尺寸、pN分期與外三角組織轉(zhuǎn)移相關(guān)，PR狀態(tài)、淋巴結(jié)尺寸是外三角組織轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素。接受NAC患者可免除外三角組織清掃。希望本研究可為未來乳腺癌患者是否需要接受外三角組織清掃提供證據(jù)與思路。