李春蓉 劉金鳳 劉妙鳳 李佳紋 吳君榮 歐超

在GLOBOCAN 2020報道中，原發(fā)性肝癌是第三大癌癥死亡原因，約有90.6萬個新病例和83萬死亡病例[1]。廣西是我國肝癌的高發(fā)區(qū)，肝癌發(fā)病率和死亡率是癌癥之首[2]。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下見到于內(nèi)皮細(xì)胞覆襯的血管腔被癌細(xì)胞巢團(tuán)侵犯，它反映了肝癌局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)[3]。在文獻(xiàn)研究報道中，MVI被反復(fù)和明確地證明是影響肝癌患者腫瘤復(fù)發(fā)和降低總生存率的原因之一。MVI的診斷依賴手術(shù)切除標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查，而很多關(guān)鍵的治療方案在手術(shù)前做出，因此在術(shù)前評估是否MVI高風(fēng)險患者是非常必要的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科2018年1月1日-2020年6月30日首次入院并進(jìn)行肝癌根治術(shù)，術(shù)后病理確診為肝細(xì)胞癌的190例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為初次確診為原發(fā)性肝癌；（2）臨床資料完整；（3）手術(shù)切緣陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前進(jìn)行腫瘤降級治療；（2）已經(jīng)在外院進(jìn)行肝切除術(shù)；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）合并嚴(yán)重感染、糖尿病、高血壓、冠心病、血液病。本研究已經(jīng)通過單位倫理委員會審核，患者并已簽署知情同意書。病理醫(yī)生取材和診斷標(biāo)準(zhǔn)參考原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南2015版，筆者依據(jù)病理報告中對癌變組織有無發(fā)現(xiàn)肝癌MVI的描述，將其編制成MVI組（108例）和非MVI組（82例）。MVI組平均年齡（46.25±10.49）歲，非MVI組平均年齡（48.48±11.24）歲。

1.2 方法

采集兩組臨床資料，包括，（1）生理資料和相關(guān)史：性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史、腫瘤最大直徑（影像學(xué)）。（2）術(shù)前外周血液檢測結(jié)果：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（N/L）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW-CV）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、血清鐵蛋白（SF）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、AST/ALT比值、糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）。所有臨床資料均來自本院電子病例報告收集和管理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有資料數(shù)據(jù)使用IBM SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（±s）表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗，分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗，連續(xù)變量AFP被轉(zhuǎn)化為分類變量，采用單因素和多因素Logistic回歸分析肝癌MVI發(fā)生的獨立危險因素，繪制ROC曲線分析獨立危險因素指標(biāo)的預(yù)測價值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝癌MVI發(fā)生的單因素分析

MVI組BMI低 于 非MVI組， 吸 煙 占 比、AFP≥400 ng/ml占比均高于非MVI組，腫瘤最大直徑大于非MVI組（P＜0.05），見表1。

表1 肝癌MVI發(fā)生的單因素分析

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

表1 （續(xù)）

2.2 肝癌MVI發(fā)生的多因素分析

多因素Logistic回歸分析表明腫瘤最大直徑是肝癌MVI發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 肝癌MVI發(fā)生的多因素分析

2.3 受試者工作曲線

以腫瘤最大直徑作為預(yù)測變量，MVI中的“有”作為結(jié)局變量，繪制受試者工作曲線圖，用曲線下面積評估預(yù)測效能，得到腫瘤最大直徑曲線下面積為 0.653（95%CI：0.574，0.732，P＜0.000 1），腫瘤最大直徑預(yù)測MVI最佳臨界值是7.35 cm，即術(shù)前影像學(xué)檢查若顯示腫瘤直徑＞7.35 cm時MVI存在的可能性大，其敏感度是0.843，特異度是0.488，見圖1。

圖1 受試者工作曲線

3 討論

肝癌是侵襲性非常強(qiáng)的腫瘤，主要以血行轉(zhuǎn)移為主。MVI是HCC高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素[4]。MVI的確診只能通過術(shù)后病理檢查。考慮到肝腫瘤組織活檢的固有風(fēng)險和檢出率，并不推薦在術(shù)前細(xì)針穿刺進(jìn)行病理檢查[5]。此外，由于樣本量小而不能反映腫瘤的異質(zhì)性，也不能對MVI進(jìn)行可靠的評價。筆者希望通過分析患者的臨床資料，包括術(shù)前的血液檢查，找出MVI的危險因素，預(yù)測是否存在MVI，有助于確定治療方案。

在筆者的研究中，在多因素Logistic分析，腫瘤最大直徑是肝癌MVI發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。繪制ROC曲線，得到腫瘤最大直徑曲線下面積為 0.653（95%CI：0.574，0.732，P＜0.000 1）。類似的，Hyun等[6]利用腫瘤大小預(yù)測MVI的ROC曲線下面積為0.685，其與MVI亦密切相關(guān)；在Deng等[7]的研究中，腫瘤大小是HCC MVI的獨立危險因素；胡月雷等[8]認(rèn)為，MVI陽性患者的腫瘤直徑明顯高于MVI陰性患者的，本研究亦然。這些研究都說明，肝癌存在MVI與腫瘤最大直徑有很強(qiáng)的相關(guān)性。

吸煙引發(fā)的炎癥通過刺激促炎細(xì)胞因子的釋放機(jī)制在各種病理中起著中心作用[9]。長期吸煙被證明可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）表達(dá)。HIF-1a的誘導(dǎo)與肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖、腫瘤大小發(fā)展、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后高度相關(guān)[10]。HIF-1a和VEGF在大多數(shù)肝腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加，HIF-1a和VEGF均與微血管密度增加和肝癌發(fā)生有關(guān)[11]。但尚無文獻(xiàn)報道吸煙與肝癌微血管侵犯的直接關(guān)系，對此有待進(jìn)一步研究。

既往研究 AFP 是 MVI危險因素[8，12]。在 Wang等[13]的研究中，發(fā)現(xiàn) AFP≥400 ng/ml是 MVI的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物。但是在本研究中AFP只是在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義而非獨立危險因素。AFP在肝癌診治中有局限性，在活動性肝炎中亦升高，而有的肝癌患者AFP為陰性。有報道稱在HCC患者中，BMI的增加與腫瘤內(nèi)MVI發(fā)病率的增加相關(guān)[14]。但本研究得到與之相反的結(jié)果，在筆者的研究中，MVI組BMI為（21.53±2.65）kg/m2，非MVI組為（22.52±2.99）kg/m2，可能與有的患者分期比較晚，營養(yǎng)攝入不足有關(guān)。因此筆者認(rèn)為，對于HCC患者，通過改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，有助于減少M(fèi)VI的發(fā)生，而這需進(jìn)一步的研究去證實。

本研究存在一些不足之處。這是一項回顧性分析，研究的病例樣本較小，樣本來源為單個中心，可能存在偏倚。因此針對BMI、AFP、腫瘤直徑、吸煙史有待進(jìn)一步研究證明及確定其高靈敏的預(yù)測值。筆者也得到啟示，癌癥預(yù)防策略應(yīng)關(guān)注生活方式的改變，開展煙草干預(yù)，健康飲食，保持良好的體重，避免過輕或過重。