趙云娟，魏翔

（1.舞陽(yáng)縣人民醫(yī)院 兒科，河南 舞陽(yáng) 462400；2.河南省人民醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000）

川崎?。↘awasaki disease,KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身非特異性血管炎為主要病變的急性發(fā)熱性、出疹性疾病。臨床上目前對(duì)KD 患兒的治療，常采用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，可改善炎性因子指標(biāo)，但部分患者可能出現(xiàn)頭痛、皮疹等不良反應(yīng)［1］。何琳琳等［2］證實(shí)，雙嘧達(dá)莫輔助治療KD 患兒，可調(diào)節(jié)其凝血功能，改善臨床預(yù)后。本研究旨在探索雙嘧達(dá)莫輔助丙種球蛋白治療KD 患兒的效果及其對(duì)冠狀動(dòng)脈損傷及抗血小板聚集相關(guān)因子的影響，現(xiàn)探討如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取舞陽(yáng)縣人民醫(yī)院2018 年11 月至2021 年10 月80 例KD 患兒為研究對(duì)象，依據(jù)治療藥物不同分為常規(guī)組和綜合組。常規(guī)組40 例，其中男患兒24 例，女患兒16 例；年齡5 月齡至6歲，平均（3.00±1.27）歲；發(fā)熱時(shí)間5～16 d，平均（11.00±2.35）d。綜合組40 例，其中男患兒22例，女患兒18 例；年齡5 月齡至6 歲，平均（4.00±1.23）歲；發(fā)熱時(shí)間 5～16 d，平均（10.00±2.42）d。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖等納入符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第7版）》［3］中KD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除先天性心臟病、凝血功能障礙、嚴(yán)重感染等。本研究經(jīng)舞陽(yáng)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組 給予阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療。行阿司匹林腸溶片（沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，初始劑量為30～50 mg/（kg·d），分3 次口服，待患兒體溫恢復(fù)正常，2 周內(nèi)將劑量調(diào)整為3～5 mg/（kg·d），1 次/d；行丙種球蛋白（上海生物制品研究所，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970081，規(guī)格：3.0 mL/瓶）靜脈滴注，2 g/kg，于8～12 h 內(nèi)完成，1 次/d。

1.2.2 綜合組 在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療。行雙嘧達(dá)莫（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，5 mg/（kg·d），分3 次口服。

兩組持續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀相關(guān)指標(biāo) 比較兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)。包括退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、手足腫脹消退時(shí)間、軀干紅斑消退時(shí)間。

1.3.2 冠狀動(dòng)脈損傷情況及免疫功能 比較兩組冠狀動(dòng)脈損傷情況及免疫功能。①統(tǒng)計(jì)冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率。②抽取患兒治療前、治療6 周末清晨空腹肘靜脈血3 mL，置于抗凝管中，取1 mL 全血應(yīng)用Attune NxT 流式細(xì)胞儀測(cè)定輔助性T 細(xì)胞17（Th17）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）水平。

1.3.3 抗血小板聚集相關(guān)因子 比較兩組治療前、治療6 周末抗血小板聚集相關(guān)因子水平。取適量血液標(biāo)本，采用BC-5000 型全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 比較兩組治療6 周內(nèi)不良反應(yīng)。包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、皮疹、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)比較

綜合組退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、手足腫脹消退時(shí)間、軀干紅斑消退時(shí)間水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)比較（n=40,,d）

表1 兩組臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)比較（n=40,,d）

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈損傷情況及免疫功能比較

綜合組冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療6 周末Th17水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組；Treg 水平較治療前升高，綜合組高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組冠狀動(dòng)脈損傷情況及免疫功能比較（n=40）

2.3 兩組抗血小板聚集相關(guān)因子比較

兩組治療6 周末PLT、WBC 水平較治療前降低，綜合組低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組抗血小板聚集相關(guān)因子比較（n=40,,×109/L）

表3 兩組抗血小板聚集相關(guān)因子比較（n=40,,×109/L）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

常規(guī)組胃腸道反應(yīng)2 例、頭痛1 例、皮疹1例、肝功能異常1 例；綜合組胃腸道反應(yīng)1 例、頭痛1 例。綜合組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%（2/40），低于常規(guī)組12.50%（5/40），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.626 2,P=0.428 7）。

3 討論

發(fā)熱為KD 患兒最常見(jiàn)的癥狀，在發(fā)病早期，患兒出現(xiàn)口唇潮紅皸裂，隨著疾病進(jìn)展，患兒出現(xiàn)雙眼球結(jié)膜充血，皮疹，手足背部硬性水腫等。KD 多見(jiàn)于5 歲以下兒童，男患兒發(fā)病率高于女患兒，冠狀動(dòng)脈最易受累，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療，可能引起心血管損害，甚至導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈瘤破裂、急性心力衰竭等。臨床上常應(yīng)用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療KD 患兒，可改善氧化應(yīng)激水平，但部分患者可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)［4］。李淑娟［5］研究表明，雙嘧達(dá)莫可改善咽喉部充血、發(fā)熱等癥狀，促進(jìn)患兒早日出院。

阿司匹林可對(duì)花生四烯酸轉(zhuǎn)化進(jìn)行抑制，拮抗炎性物質(zhì)過(guò)量分泌；與丙種球蛋白聯(lián)合治療，可封閉附著于血小板及單核吞噬細(xì)胞表面的Fc 受體，對(duì)血管免疫炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，一定程度上改善臨床癥狀［6］。而雙嘧達(dá)莫可增強(qiáng)內(nèi)源性前列腺環(huán)素，發(fā)揮舒張血管作用，減輕血管阻力，推動(dòng)冠狀動(dòng)脈血液流動(dòng)，改善心肌血氧供應(yīng)，調(diào)節(jié)血管微循環(huán)，提高機(jī)體新陳代謝，抑制致炎物質(zhì)分泌，調(diào)節(jié)血管炎癥狀態(tài)，促進(jìn)手足腫脹、軀干紅斑等癥狀消退［7］。結(jié)果顯示綜合組退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、手足腫脹消退時(shí)間、軀干紅斑消退時(shí)間水平均低于常規(guī)組，表明雙嘧達(dá)莫輔助丙種球蛋白可改善KD 患兒臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)。

研究顯示綜合組冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生率低于常規(guī)組。兩組患兒治療6 周末Th17 水平較治療前均降低，且綜合組低于常規(guī)組；Treg 水平較治療前均升高，且綜合組高于常規(guī)組，表明雙嘧達(dá)莫輔助丙種球蛋白可調(diào)控KD 患兒免疫功能，降低冠狀動(dòng)脈損傷。阿司匹林對(duì)血栓素A2 的合成具有選擇性拮抗作用，降低血管損傷；聯(lián)合丙種球蛋白，其對(duì)黏附分子及趨化因子具有抑制作用，但其制劑中含有微量免疫球蛋白G 聚合體，活化補(bǔ)體后，可能引起組胺等物質(zhì)釋放，影響免疫功能的調(diào)節(jié)［8］。而雙嘧達(dá)莫可擴(kuò)張血管，減輕冠脈血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量，提升心肌供血水平，并調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，從而降低冠脈損傷；并能促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子分泌，拮抗促炎性細(xì)胞因子釋放，發(fā)揮抗炎作用，減少炎性介質(zhì)的釋放，抑制B 細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)免疫功能［9］。

阿司匹林對(duì)血栓形成具有抑制作用，但部分患兒可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，與丙種球蛋白聯(lián)合治療，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板黏附，但若輸注速度過(guò)快，可能引起頭痛，不利于抗血小板聚集相關(guān)因子水平的改善［10］。而雙嘧達(dá)莫可對(duì)前列環(huán)素作用進(jìn)行強(qiáng)化，對(duì)血栓素A 的合成進(jìn)程進(jìn)行抑制，促進(jìn)前列環(huán)素釋放，延長(zhǎng)血小板壽命，降低血小板黏附；且對(duì)血液中的腺苷脫氫酶進(jìn)行抑制，并抑制腺苷的分解及再攝取進(jìn)程，提升腺苷水平，對(duì)腺苷酸環(huán)化酶進(jìn)行激活，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成，拮抗血小板聚集，且與阿司匹林聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同增效的作用，從而有力調(diào)節(jié)抗血小板聚集相關(guān)因子水平［11］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患兒治療6 周末PLT、WBC 水平較治療前均降低，且綜合組低于常規(guī)組，表明兩種方案治療KD 患兒均有較高安全性，且雙嘧達(dá)莫輔助丙種球蛋白可改善KD 患兒抗血小板聚集相關(guān)因子水平。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫輔助丙種球蛋白治療KD患兒，可調(diào)控抗血小板聚集相關(guān)因子水平，改善臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)，調(diào)節(jié)免疫功能，降低冠狀動(dòng)脈損傷，有較高的安全性，療效優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療，值得臨床推廣應(yīng)用。