楊金方，馮玲，鄭海靜

（鄭州市第七人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000）

急性肺栓塞多因右心或靜脈系統(tǒng)的血栓脫落后作為栓子隨血液到達(dá)肺，造成其肺動(dòng)脈、分支等阻塞，而使肺循環(huán)發(fā)生障礙導(dǎo)致的一種呼吸內(nèi)科綜合癥，其發(fā)病率可達(dá)0.2%左右，且隨年齡增大而上升，已成為心血管疾病中第3 大致死疾?。?］。該病無(wú)特異性癥狀表現(xiàn)，患者可無(wú)癥狀或表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛及暈厥、胸痛等，嚴(yán)重者可因血流動(dòng)力學(xué)失代償而表現(xiàn)為休克、低血壓等危及生命［2］，故臨床多通過(guò)抗凝、溶栓等手段來(lái)改善血流動(dòng)力學(xué)來(lái)達(dá)到治療效果，其中華法林、低分子肝素鈉等抗凝藥物是該病指南推薦標(biāo)準(zhǔn)化用藥，但低分子肝素鈣使用時(shí)需對(duì)患者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整劑量，華法林用藥后具有較大個(gè)體差異性，治療窗較窄，易受藥物及食物影響，且需對(duì)患者凝血功能密切監(jiān)測(cè)，故其在自主神經(jīng)功能和身體機(jī)能有所退化的老年患者中的使用受到限制［3］。利伐沙班可對(duì)外源性和內(nèi)源性凝血有關(guān)途徑進(jìn)行抑制從而達(dá)到抗血栓形成效果，且不需對(duì)凝血功能產(chǎn)生抑制，應(yīng)用于老年患者可能更安全，故本研究試將其應(yīng)用于急性肺栓塞老年患者，并觀察其對(duì)患者血管內(nèi)皮功能和血流動(dòng)力學(xué)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2019 年1 月至2021 年2 月鄭州市第七人民醫(yī)院急性肺栓塞老年患者127 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均結(jié)合肺動(dòng)脈CT 造影及心臟彩超等診斷，符合急性肺栓塞有關(guān)指南［4］；②首次發(fā)病且非大面積梗死；③近期未接受抗凝、抗血管治療；④簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并活動(dòng)性出血及凝血障礙者；②梗死嚴(yán)重需接受手術(shù)或溶栓治療者；③肺源性心臟病及合并重度感染者；④研究所用藥物禁忌證者等。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和常規(guī)組。試驗(yàn)組64 例，女29 例，男35 例；發(fā)病時(shí)長(zhǎng)7～59 h，平均（26.43±10.56）h；年齡61～72 歲，平均（64.86±5.25）歲；肺栓塞嚴(yán)重程度分級(jí)（PESI）：Ⅲ級(jí)23 例，Ⅱ級(jí)27 例，Ⅰ級(jí)14 例。常規(guī)組63 例，女30 例，男33 例；發(fā)病時(shí)長(zhǎng)6～60 h，平均（26.07±10.83）h；年齡62～70 歲，平均（64.02±5.17）歲；PESI 分級(jí)：Ⅲ級(jí)22 例，Ⅱ級(jí)27 例，Ⅰ級(jí)14 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后在抗感染、鎮(zhèn)痛、氧療劑、絕對(duì)臥床休息等干預(yù)和治療基礎(chǔ)上，常規(guī)組患者進(jìn)行低分子肝素鈣（江蘇大同盟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163060）皮下注射100 u/kg，每12 h注射1 次，2 d 后加服華法林（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103600）2.5 mg/次，1 次/d，持續(xù)用藥5 d 后，參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值對(duì)患者給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，待該比值連續(xù)2 次到達(dá)2～3 后，繼續(xù)口服華法林，并停止使用低分子肝素鈣。試驗(yàn)組患者低分子肝素鈣用量和用法與常規(guī)組相同，并在使用低分子肝素鈣2 d 后加服利伐沙班（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193225）20 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥7 d 末停止低分子肝素鈣使用。2 組均治療滿(mǎn)3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①血流動(dòng)力學(xué)水平。記錄各患者治療3 個(gè)月末及治療前心率（HR）、呼吸頻率、肺動(dòng)脈嵌壓、動(dòng)脈二氧化碳（CO2）分壓、氧（O2）分壓和血氧飽和度（SaO2）水平。②血管內(nèi)皮功能。監(jiān)測(cè)各患者治療前及治療3 個(gè)月末一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平，均以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。③肺功能。治療治療3 個(gè)月末及治療前記錄各患者用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）及第1 秒用力呼氣容積（FEV1）水平。④不良反應(yīng)。記錄各患者發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS 23.0 軟件分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血流動(dòng)力學(xué)水平比較

治療3 個(gè)月末試驗(yàn)組O2分壓及SaO2均高于常規(guī)組，HR、CO2分壓和呼吸頻率均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血流動(dòng)力學(xué)水平比較（）

表1 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血流動(dòng)力學(xué)水平比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血管內(nèi)皮功能比較

治療3 個(gè)月末試驗(yàn)組NO 含量高于常規(guī)組，TXB2、ET-1 和sICAM-1 低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血管內(nèi)皮功能比較（）

表2 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末血管內(nèi)皮功能比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末肺功能比較

治療3 個(gè)月末試驗(yàn)組FVC%、FEV1%及FEV1 水平均高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前與治療3 個(gè)月末肺功能比較（ˉx±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

試驗(yàn)組出現(xiàn)牙齦出血、黏膜出血及頭暈各1 例，惡心2 例；常規(guī)組出現(xiàn)牙齦出血、黏膜出血各2 例，頭暈、惡心各3 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

急性肺栓塞的發(fā)生有較多誘因，其栓子主要以右心室、下腔靜脈和上腔靜脈、盆腔靜脈以及下肢深靜脈等為來(lái)源，隨循環(huán)進(jìn)入肺部后形成阻塞，在血管內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)及血流淤阻等病理改變作用下而表現(xiàn)為咯血、胸痛、胸悶及呼吸困難等癥狀，若不及時(shí)治療，患者生命易受到威脅［5］。臨床治療急性肺栓塞的方法有介入治療、手術(shù)治療以及保守藥物治療等，而對(duì)于急性肺栓塞栓塞不嚴(yán)重的患者，多保守選用華法林聯(lián)合低分子肝素通過(guò)對(duì)纖維蛋白溶解體系進(jìn)行調(diào)節(jié)從而達(dá)到溶栓、抗凝效果［6］，但有學(xué)者指出，華法林抗凝治療后，患者復(fù)發(fā)血栓的概率增加，且其用藥期間易受藥物和飲食影響而造成抗凝過(guò)度或不足的情況；此外其聯(lián)合低分子肝素進(jìn)行治療時(shí)，需對(duì)患者的凝血功能密切監(jiān)測(cè)，從而某種程度上限制了其臨床使用，而老年患者本身自主神經(jīng)和血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)功能有限，加上身體機(jī)能的低下和基礎(chǔ)疾病的存在，其發(fā)生急性肺栓塞后的病死率更高，對(duì)用藥要求更嚴(yán)格，故尋求更為安全的適用于老年患者的治療方案成為臨床治療重點(diǎn)［7］。

利伐沙班可對(duì)Xa 因子進(jìn)行直接、高選擇性抑制，阻斷內(nèi)/外源性凝血過(guò)程和體內(nèi)凝血級(jí)聯(lián)交匯點(diǎn)，達(dá)到延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間以及凝血酶抑制效果，從而成為了深靜脈血栓防治的一線(xiàn)用藥。本研究中試驗(yàn)組治療3 個(gè)月末O2分壓及SaO2均高于常規(guī)組，HR、CO2分壓和呼吸頻率均低于常規(guī)組（P＜0.05），提示老年急性肺阻塞患者應(yīng)用利伐沙班和低分子肝素聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)患者血?dú)?、血流?dòng)力等指標(biāo)。梁柳丹等［8］在一項(xiàng)對(duì)合并肺栓塞的肺癌晚期患者治療研究中應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合利伐沙班后，患者治療2 個(gè)月末超聲心動(dòng)圖測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)以及血?dú)庵笜?biāo)均得到了明顯改善，分析為利伐沙班較華法林抗凝效果佳，且起效較快，可有效且迅速地使肺動(dòng)脈嵌壓、血管阻力等有效降低，還可使患者右心能力增加，灌注到患者肺部和毛細(xì)血管的血流量增加，最終提升患者血?dú)夂脱鲃?dòng)力學(xué)水平，急性肺栓塞患者經(jīng)利伐沙班和低分子肝素聯(lián)合治療后，患者凝血功能及腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平均顯著改善，表明利伐沙班可下調(diào)急性肺栓塞患者炎癥和高凝狀態(tài)，促進(jìn)血流狀態(tài)及心功能等的改善［9］。本研究中，試驗(yàn)組治療3 個(gè)月末血管內(nèi)皮功能顯示：NO 含量高于常規(guī)組，TXB2、ET-1和sICAM-1 低于常規(guī)組（P＜0.05），提示患者經(jīng)利伐沙班結(jié)合低分子肝素治療后血管內(nèi)皮功能得到明顯改善?？赡苁怯捎诶ド嘲嗫蓪?duì)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)RNA 及ET-1 的表達(dá)過(guò)程產(chǎn)生抑制作用，還可對(duì)氧自由基產(chǎn)生拮抗，并且其還可抑制炎癥因子水平，進(jìn)而對(duì)血管內(nèi)皮受損的細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)、修復(fù)效果，相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子水平得到改善［10］。本研究中，試驗(yàn)組治療3 個(gè)月末患者FVC%、FEV1%及FEV1 均高于常規(guī)組（P＜0.05），表明患者肺功能得到有效提升，患者血流動(dòng)力學(xué)、內(nèi)皮功能以及血?dú)獾玫礁纳?，進(jìn)而促進(jìn)患者肺功能的恢復(fù)和提高。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組出現(xiàn)牙齦出血、黏膜出血及頭暈各1 例，惡心2 例；常規(guī)組出現(xiàn)牙齦出血、黏膜出血各2 例，頭暈、惡心各3 例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示利伐沙班聯(lián)合低分子肝素不會(huì)增加老年患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。此與利伐沙班高選擇性，高生物利用度，以及血藥水平不受性別、飲食等的影響，且具有可預(yù)測(cè)的藥效學(xué)，無(wú)需對(duì)凝血功能密切監(jiān)測(cè)有關(guān)。

綜上所述，利伐沙班可對(duì)Xa 因子產(chǎn)生直接、高選擇性抑制，有效改善急性肺栓塞老年患者凝血功能和血?dú)庵笜?biāo)，還可下調(diào)血管損傷有關(guān)因子水平，安全有效地提高患者肺功能。本研究所選患者均為無(wú)嚴(yán)重?fù)p傷的老年急性肺栓塞患者，但患者栓塞面積與其血液流動(dòng)學(xué)水平和預(yù)后關(guān)系密切，且本研究未對(duì)患者中、遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行分析、對(duì)比，后期將對(duì)患者預(yù)后情況以及不同梗死程度患者治療效果進(jìn)行分層對(duì)比，以為該藥在老年患者中的應(yīng)用提供參考。