翟運(yùn)通

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 洛陽(yáng) 471003）

糖尿病患者中90% 的人都是2 型糖尿?。═2DM），多在35 歲之后發(fā)病，肥胖者發(fā)病率更高，常伴有高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等高危疾病［1］。該病的病因是由于胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏，肥胖是T2DM 的高危因素，是胰島素抵抗產(chǎn)生的主要原因之一［2-4］。目前臨床常用二甲雙胍、格列美脲等口服降糖藥物和胰島素進(jìn)行治療，但治療后低血糖以及體重增加等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。利拉魯肽是用于治療糖尿病的新型藥物，可以通過(guò)控制血糖拮抗機(jī)制，促進(jìn)胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌來(lái)調(diào)控血糖水平，并且還可延長(zhǎng)食物在胃的停留時(shí)間來(lái)控制食欲，減輕胰島素相關(guān)的體重增加［5］。本研究觀察了利拉魯肽對(duì)T2DM 合并肥胖且血糖控制不佳患者血糖及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的影響，旨在研究利拉魯肽應(yīng)用于T2DM 合并肥胖的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月至2021 年1 月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的156 例血糖控制不佳T2DM 合并肥胖患者，其中男85 例，女71 例，年齡28～62 歲，平均（44.15±7.28）歲。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組將患者分為觀察組（n=78）和對(duì)照組（n=78）。觀察組男42 例，女36 例，年齡28～61歲，平均（43.58±7.31）歲，平均病程（9.46±2.36）年。對(duì)照組年齡男43 例，女35 例，年齡29～62 歲，平均（44.72±7.25）歲，平均病程（9.82±2.54）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②均接受2 次/d 注射門冬胰島素和二甲雙胍治療＞3 個(gè)月后，血糖仍控制不佳，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或1 d 內(nèi)任意血糖≥11.1 mmol/L；③BMI≥25 kg/m2；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬了解并知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急性并發(fā)癥嚴(yán)重者；②合并其他嚴(yán)重疾病者；③妊娠期或者哺乳期婦女；④存在甲狀腺髓樣癌家族史；⑤肝腎功能障礙者。

1.2 治療方法

兩組患者入組前均進(jìn)行常規(guī)的飲食控制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，給與門冬胰島素［諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20133006］聯(lián)合二甲雙胍治療（廠家：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051894，規(guī)格：250 mg∶40 mg×10片×2 板）治療。對(duì)照組患者入組后繼續(xù)維持原方案治療，餐前皮下注射門冬胰島素，2 次／d，根據(jù)血糖情況追加調(diào)整胰島素劑量，口服二甲雙胍，250 mg/次，每日2～3 次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（廠家：丹麥諾和諾德公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，起始劑量為0.6 mg/d，根據(jù)患者臨床情況增加劑量，目標(biāo)劑量為1.2 mg/d，期間根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量。觀察組和對(duì)照組治療均持續(xù)12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖指標(biāo) 分別于治療前后，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平。

1.3.2 血脂指標(biāo)、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和BMI 分別于治療前后，采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定血脂水平包括總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平；測(cè)量身高、體重，計(jì)算BMI 和HOMA-IR。

1.3.3 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖、胃腸道反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析所有數(shù)據(jù)，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較觀察組和對(duì)照組差異；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用Fisher 確切概率檢驗(yàn)比較觀察組和對(duì)照組差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)比較

治療后，兩組血糖指標(biāo)FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于治療前，且觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（n=78,）

表1 兩組血糖指標(biāo)比較（n=78,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組血脂指標(biāo)和BMI 比較

治療后，兩組TC、TG、BMI 均低于治療前，觀察組治療后TC、TG、BMI 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂指標(biāo)和BMI 比較（n=78,）

表2 兩組血脂指標(biāo)和BMI 比較（n=78,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組低血糖發(fā)生率為1.28%，低于對(duì)照組10.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較 ［n=78,n(%)］

3 討論

T2DM 已經(jīng)成為繼心血管、腫瘤之后的另一個(gè)重要慢性非傳染性疾病，臨床主要通過(guò)常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)護(hù)理、口服降糖藥等控制血糖，當(dāng)口服降糖藥物后血糖控制不佳時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)聯(lián)用胰島素進(jìn)行降糖，但胰島素的長(zhǎng)期使用往往會(huì)引起低血糖、體重增加等副作用［7］。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）長(zhǎng)效類似物，通過(guò)對(duì)天然GLP-1 結(jié)構(gòu)的修飾所得到［8］。相關(guān)研究表明［9-11］，GLP-1 在T2DM 患者體內(nèi)能夠顯著促進(jìn)胰島素度對(duì)葡萄糖的敏感程度，促進(jìn)胰島素分泌，降低胰島素抵抗能力。本研究中，兩組患者治療后血糖指標(biāo)FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于治療前，且觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 均低于對(duì)照組，說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合治療可以有效降低血糖控制不佳T2DM 患者血糖水平和胰島素抵抗水平。本研究結(jié)果與上述研究類似，可能是由于利拉魯肽在T2DM 患者體內(nèi)與GLP-1受體結(jié)合，通過(guò)刺激胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰島A 細(xì)胞胰高血糖素的分泌，來(lái)達(dá)到控制血糖的目的［12-13］，提示利拉魯肽可能通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素分泌，發(fā)揮控血糖作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TC、TG、BMI 均低于治療前，觀察組治療后TC、TG、BMI 均低于對(duì)照組，說(shuō)明利拉魯肽可以降低血糖控制不佳T2DM 合并肥胖患者的血脂和BMI。已有研究顯示，利拉魯肽能夠延長(zhǎng)患者胃對(duì)食物排空時(shí)間的機(jī)制，有效降低T2DM 合并肥胖患者的TC 和TG 水平，減少合并心血管疾病發(fā)生率，并且還能降低BMI，達(dá)到減重的收益［14-15］。結(jié)合本研究結(jié)果變化說(shuō)明，利拉魯肽可能通過(guò)延長(zhǎng)胃排空時(shí)間，導(dǎo)致患者飽腹感持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，降低患者進(jìn)食欲望，患者攝取量減少，最終達(dá)到減重和降脂的效果。本研究中，觀察組治療期間低血糖發(fā)生率為1.28%，低于對(duì)照組10.26%。分析原因，可能是由于利拉魯肽可以根據(jù)機(jī)體血糖水平，調(diào)節(jié)胰島素分泌，當(dāng)血糖下降至正常范圍或低血糖范圍時(shí)，可以減少機(jī)體胰島素的分泌，大大降低低血糖發(fā)生率，說(shuō)明臨床可采用利拉魯肽治療，降低低血糖發(fā)生率。

綜上所述，利拉魯肽治療二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療后血糖控制不佳T2DM 合并肥胖患者的效果良好，能有效降低患者血糖、血脂和BMI，減少低血糖發(fā)生率較低。