文育恒, 譚小琴, 朱帥, 龔憬, 劉小蝶, 劉侃, 葉明佶, 張慧妮, 謝宇

(1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院 湖南省腫瘤醫(yī)院協(xié)作培養(yǎng)基地，湖南省衡陽(yáng)市 421001；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院CCU科，廣東省廣州市 510000；3.湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，湖南省長(zhǎng)沙市 410006)

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎臟最常見(jiàn)的實(shí)體瘤。2020全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告指出，男性癌癥患者中腎癌發(fā)病率排第9位[1]。RCC以透明細(xì)胞癌(clear cell RCC，ccRCC)最為常見(jiàn)，其次為非透明腎細(xì)胞癌(non-clear cell renal cell carcinoma，nccRCC)。nccRCC包括乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)、嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌、MiT家族易位性腎細(xì)胞癌等，其中最常見(jiàn)類型為pRCC。ccRCC相關(guān)研究甚多，而nccRCC的相關(guān)研究相對(duì)罕見(jiàn)。研究表明，全身炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)參數(shù)的組合可以比單獨(dú)的炎癥或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)癌癥患者預(yù)后[2]。本文收集62例原發(fā)性pRCC患者的臨床病理特征，分析其預(yù)后的影響因素。

1 資料和方法1.1 一般資料

收集湖南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科自2015年1月—2020年12月經(jīng)手術(shù)治療的62例pRCC患者的臨床資料。其中男45例，女17例；年齡24～78歲，平均(57.44±11.31)歲，高發(fā)年齡段為45～65歲。腫瘤因體檢或偶然性發(fā)現(xiàn)者37例，因癥狀就診者25例，主要癥狀表現(xiàn)為腰痛、血尿、尿頻尿急、腹痛、胸痛等。腫瘤發(fā)生左側(cè)46例，右側(cè)16例。局限性或局部進(jìn)展性腎癌52例，轉(zhuǎn)移性腎癌10例。根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American joint committee on cancer，AJCC)腎癌臨床分期：Ⅰ～Ⅳ期分別為38例、10例、7例、7例。本組患者就診時(shí)已有6例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、骨、腎上腺、淋巴結(jié)等。隨訪期間8例(12.9%)死亡。

1.2 指標(biāo)觀察

入選患者采血前一天均禁食高脂、高蛋白、高糖食物，禁飲酒，禁食12 h后采集所有入選pRCC患者空腹靜脈血5 mL。采用深圳邁瑞B(yǎng)C-5180CRP全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEUT)、總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(total lymphocyte count，TLC)、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)。羅氏COBAS INTEGRA 400 Plus全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白蛋白(albumin，ALB)、球蛋白(globulin，GLOB)。計(jì)算白蛋白/球蛋白(albumin/globulin，A/G)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil/lymphocyte，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(platelets/lymphocytes，PLR)；計(jì)算血紅蛋白、白蛋白、淋巴細(xì)胞和血小板(hemoglobin,albumin,lymphocyte,and platelet,HALP)評(píng)分；計(jì)算預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)值。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(/L)；HALP值=血紅蛋白水平(g/L)×白蛋白水平(g/L)×淋巴細(xì)胞(/L)/血小板計(jì)數(shù)(/L)[3]。

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪形式以門診復(fù)查與電話隨訪結(jié)合。隨訪包括腹部超聲、腹部CT或MRI檢查，胸片或者胸部CT檢查，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(確診后1～2年3個(gè)月/次，3～4年6個(gè)月/次，5～10年12個(gè)月/次)。隨訪截至2021年8月3日，本組患者中位隨訪35(12，52)月。主要終點(diǎn)事件為總生存(overall survival，OS)；聯(lián)合終點(diǎn)事件為腫瘤特異性生存(cancer-specific survival，CSS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 單因素及Logistic分析結(jié)果

結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、AJCC分期、HALP是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05；表1)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、TNM分期與HALP是pRCC患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05；表2)。

表1 pRCC患者觀察指標(biāo)與預(yù)后的單因素分析

表2 pRCC患者預(yù)后的Logistic回歸分析

2.2 生存分析結(jié)果

ROC結(jié)果顯示，HALP的最佳界值為34.91，靈敏度為0.875，特異度為0.704。根據(jù)最佳界值將患者分為高HALP組和低HALP組。Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，高HALP組3年和5年生存率均優(yōu)于低HALP組(圖1)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

HALP是反映炎癥和營(yíng)養(yǎng)的新預(yù)后指標(biāo)，已被發(fā)現(xiàn)與多種癌癥的預(yù)后顯著相關(guān)[3]。本研究表明高HALP組患者OS要優(yōu)于低HALP組,并有研究證實(shí)TNM分期聯(lián)合HALP能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)RCC患者生存率[4]。

癌癥相關(guān)性貧血通常由癌癥相關(guān)的慢性炎癥導(dǎo)致[5]。貧血會(huì)導(dǎo)致腫瘤缺氧，使得腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高[6]。有研究發(fā)現(xiàn)HCT、Hb和平均紅細(xì)胞體積均與OS相關(guān)[7]。

血清白蛋白水平下降代表一種營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，也代表持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)。低白蛋白血癥已被證實(shí)與各種惡性腫瘤的炎癥和預(yù)后不良顯著相關(guān)[8]。低蛋白血癥易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥[9]，從而降低藥物治療效果[10]。然而血清白蛋白的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，在短期內(nèi)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的變化具有挑戰(zhàn)性[11]。

外周血淋巴細(xì)胞(peripheral blood lymphocytes，PBL)代表全身免疫狀況。研究顯示，PBL不僅在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而且能增強(qiáng)新輔助放化療療效[12]。一般認(rèn)為淋巴細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡，抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移[13]。

癌癥的常見(jiàn)并發(fā)癥是發(fā)生高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓栓塞形成。血小板-腫瘤細(xì)胞相互作用是腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)轉(zhuǎn)移期存活的主要原因。血小板可以保護(hù)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞，在微血管中與腫瘤細(xì)胞形成微聚集物，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血小板聚集的能力與其轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)[14]。血小板與癌細(xì)胞相互作用導(dǎo)致MHCⅠ類分子通過(guò)膜融合方式在腫瘤細(xì)胞表面形成“偽表達(dá)”[15]。這使得轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞無(wú)法被NK細(xì)胞識(shí)別，削弱了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。并且血小板還釋放TGF-β，通過(guò)下調(diào)NK細(xì)胞表面活性受體NKG2D，進(jìn)一步削弱了NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[16]。

綜上，年齡、TNM分期、HALP評(píng)分是pRCC患者的預(yù)后因素。低HALP評(píng)分的pRCC患者應(yīng)更積極干預(yù)和密切隨訪。但由于本研究是一項(xiàng)臨床回顧性研究，存在樣本量較少及觀察時(shí)間較短的局限性，需要多中心前瞻性臨床研究進(jìn)一步深入探討。