李洪英， 丁雪梅， 高潔， 余俊峰， 符錦， 馬霞， 沈亞娟

(昆明醫(yī)科大學附屬曲靖醫(yī)院 曲靖市第一人民醫(yī)院產科，云南省曲靖市 655000)

子癇前期(preeclampsia，PE)是孕20周后出現的以蛋白尿、血壓升高為特征的臨床綜合征，發(fā)病率約9.4%[1]。PE可累及孕婦臟器，引起抽搐、肺水腫等并發(fā)癥，且可導致早產、胎兒生長受限及新生兒窒息、死亡，是危及母嬰健康及生命的重要原因[2]。PE病理生理機制復雜，有研究報道氧化應激介導的內皮細胞功能損傷參與PE病理變化[3]。維生素(vitamin，Vit)A、E是非酶類抗氧化劑，具有預防自由基損傷、維持新陳代謝等作用，有研究發(fā)現二者與機體抗氧化能力關系密切[4]。為此，本研探討孕婦孕期血清VitA、E水平和氧化應激損傷指標與PE發(fā)生及病情進展的相關性，為VitA、E在PE臨床研究和治療中的應用提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2018年9月—2020年9月住院分娩的PE孕婦704例(PE組)，其中輕度PE組358例，重度PE組346例；非PE的正常孕婦6 293例(對照組)。納入標準：①PE診斷符合《婦產科學》(第8版)[5]標準；②>20歲；③自然受孕、單胎妊娠；④孕期21～32周；⑤孕婦及家屬知情同意。排除標準：①嚴重心、肝、肺、腎等器質性疾病；②高血壓病史、先兆流產病史；③合并代謝性疾病、感染性疾病及血液、免疫、內分泌、消化、神經系統疾病；④伴良惡性腫瘤；⑤其他妊娠并發(fā)癥(肝內膽汁淤積癥等)；⑥子宮先天畸形；⑦近3個月有VitA、E應用史；⑧精神疾病、認知障礙；⑨吸煙、飲酒。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，方案經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 PE病情程度判定

依據《婦產科學》(第8版)[5]，輕度PE：孕20周后舒張壓≥90 mmHg和(或)收縮壓≥140 mmHg，同時尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機尿蛋白≥(+)。重度PE為有下述任一項表現即可判定：①蛋白尿≥2 g/24 h或隨機尿蛋白≥(+++)；②頭痛或其他中樞神經系統失常；③舒張壓≥110 mmHg和(或)收縮壓≥160 mmHg；④腎臟功能失常；⑤低蛋白血癥；⑥肝功能失常；⑦肺水腫；⑧血小板<100×109/L。

1.3 VitA、E的檢測和缺乏判定標準

采集孕婦空腹外周靜脈血4～5 mL，靜置0.5 h后常規(guī)離心取血清，-20 ℃存留備測。采用美國Agilent UPLCl290型高效液相色譜儀，分別以高效液相色譜法、液相串聯質譜法測定血清VitA、E水平，制作標準曲線方程(標準偏差相對值<15%)，計算樣本(待測與質控樣本)VitA、E水平，各批次樣本雙質控。VitA正常范圍0.3～0.7 mg/L，<0.3 mg/L判定為VitA缺乏；VitE正常范圍5.0～20.0 mg/L，<5.0 mg/L判定為VitE缺乏[6]。

1.4 氧化應激指標的檢測

采用AU-5800型全自動生化儀(美國貝克曼庫爾特)測定血清總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平(試劑購自南京建成生物工程研究所)，操作遵循說明書操作完成。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 各組臨床資料的比較

PE組VitA、E缺乏率高于對照組，重度PE組VitA、E缺乏率高于輕度PE組(P<0.05)。各組其他臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05；表1)。

表1 各組臨床資料的比較

2.2 各組VitA、E和氧化應激指標的比較

PE組血清VitA、E及T-AOC、MMP-9、SOD水平低于對照組，ROS水平高于對照組；重度PE組血清VitA、E及T-AOC、MMP-9、SOD水平低于輕度PE組，ROS水平高于輕度PE組(P<0.05；表2)。

表2 各組VitA、E和氧化應激指標的比較

2.3 PE發(fā)生及進展Logistic回歸分析結果

Logistic回歸分析顯示，VitA、E缺乏及ROS是PE發(fā)生的危險因素(P<0.05)，VitA、E缺乏及ROS、年齡≥35歲是重度PE的危險因素(P<0.05)，T-AOC、MMP-9、SOD是PE及重度PE的保護因素(P<0.05；表3)。

表3 PE發(fā)生及進展的影響因素Logistic回歸分析結果

2.4 VitA、E與氧化應激指標的相關性

Pearson相關分析顯示，血清VitA、E與T-AOC、MMP-9、SOD呈正相關，與ROS呈負相關(P<0.05；表4)。

表4 血清VitA、E與氧化應激指標的相關性

2.5 VitA、E和氧化應激指標與PE病情程度的相關性

Spearman秩相關分析顯示，血清VitA、E、T-AOC、MMP-9、SOD與PE病情程度呈負相關(P<0.05)，ROS與PE病情程度呈正相關(P<0.05；圖3)。

圖3 血清VitA、E和氧化應激指標與PE病情程度的相關性

3 討 論

PE發(fā)病的病理生理機制復雜，目前以兩階段學說為主。第一階段滋養(yǎng)層細胞浸潤功能降低，浸潤子宮螺旋動脈淺，致使胎盤缺氧、缺血，分泌過多胎盤因子；第二階段胎盤因子入血后激活氧化應激，引起血管內皮細胞損傷，誘發(fā)病變[7]。故有研究認為氧化應激反應是PE病理變化的重點[8]。

國內有研究報道，PE組孕婦血清MMP-9、T-AOC等氧化應激水平低于正常組孕婦[9]，本研究結果驗證了上述研究，提示氧化應激與PE的發(fā)生存在關聯性。T-AOC是反映總抗氧化水平及內皮細胞損害情況的常用指標，其水平降低提示抗氧化能力下降；MMP-9水平降低可引起胎盤絨毛細胞缺血缺氧，誘發(fā)PE生理改變[10]；SOD可催化超氧陰離子自由基、對抗氧化反應，其活性上升能夠減少細胞組織的過氧化損害[11]；ROS參與胎盤細胞生長，其過量生成可引起抗氧化防御水平下調，加重氧化應激損傷[12]。本研究發(fā)現，ROS是重度PE的危險因素，T-AOC、MMP-9、SOD是重度PE的保護因素，提示氧化應激與PE病情進展有關。分析認為：PE孕婦機體氧化產物增加狀態(tài)下，抗氧化物減少，加之局部炎癥大量釋放，促使胎盤氧化應激被激活，形成氧自由基釋放、脂質過氧化狀態(tài)，誘發(fā)血管內皮損傷，進而加重PE[13]。

有研究指出VitA、E水平在PE發(fā)病中具有監(jiān)測價值[14]。本研究結果提示VitA、E與PE的發(fā)生及病情程度有關，VitA、E缺乏的孕婦發(fā)生PE及PE病情進展的危險性更大。分析認為VitA抗氧化，能夠實現對滋養(yǎng)細胞的調節(jié)、維持胚胎發(fā)育，影響生殖與免疫系統，并能參與合成糖蛋白；當VitA缺乏時會加速細胞分裂，對胚胎發(fā)育及抵抗氧化損害不利，更易發(fā)生并加重PE[15]。VitE兼具清除氧自由基與抗氧化功能，孕期婦女體內代謝旺盛，自由基生成過多，若VitE缺乏則自由基清除減少，引起或加重PE[16]；同時，在抗氧化能力下降狀態(tài)下的巨噬細胞泡沫化可加重缺氧缺血[17]，也可能加重PE。

郭冰杰等[18]研究發(fā)現，T-AOC、MMP-9是VitE缺乏的危險因素。本研究結果發(fā)現，血清VitA、E與T-AOC、MMP-9、SOD均呈正相關，與ROS呈負相關，提示VitA、E與氧化應激指標存在相關性。同時本研究發(fā)現，血清VitA、E、T-AOC、MMP-9、SOD與PE病情程度呈負相關，ROS與PE病情程度呈正相關，提示VitA、E、氧化應激指標與PE進展有關。因此，調節(jié)VitA、E與氧化應激指標水平可能成為PE防治的重要靶點。此外，益敏輝等[19]研究表明，高齡是孕婦PE的危險因素。本研究結果發(fā)現，年齡≥35歲是PE重度的危險因素，提示適齡妊娠的重要性。

綜上所述，PE孕婦血清VitA、E含量相對缺乏，且VitA、E水平及氧化應激指標與PE的發(fā)生及病情進展均密切相關。臨床可在常規(guī)治療基礎上補充VitA、E，進而改善PE孕婦妊娠結局。