許 新 阮祥燕* 鞠 蕊 楊 瑜 程姣姣 王志坤 Alfred O. Mueck,2

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院內(nèi)分泌科, 北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076，德國)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且不影響日常生活能力，是一種介于正常和癡呆之間的中間階段[1]，MCI的病因廣泛。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、腦小血管病、額顳葉變性、路易體病等疾病在尚未達(dá)到臨床癡呆前的輕度病理變化均可引起MCI，其中AD是引起癡呆最常見的原因[2]。研究[3]表明，約15%的MCI患者在2年后發(fā)展為癡呆，約32%的MCI患者在5年的隨訪中發(fā)展為AD。不同性別MCI患病率存在差異，有研究[4-5]報道，女性比男性患病率更高(19.6%vs15.3%)。

隨著全球人口老齡化，越來越多的女性正在經(jīng)歷絕經(jīng)，而這一時期將超過一生的1/3。絕經(jīng)伴隨著的血管舒縮癥狀、神經(jīng)精神癥狀、軀體癥狀、泌尿生殖系統(tǒng)癥狀等將嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和生命健康。對于女性MCI患者，年齡和絕經(jīng)相關(guān)的內(nèi)源性類固醇激素減少以及絕經(jīng)癥狀是否和在多大程度上影響MCI的發(fā)展和疾病進(jìn)程，目前仍未明確。本研究的目的為調(diào)查中國女性MCI和絕經(jīng)癥狀以及性激素之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2020年4月至2021年4月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院就診的女性患者，在知情同意、自愿參加的前提下，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入150例受試者。其中患有輕度認(rèn)知障礙的61例患者為病例組(MCI組)，認(rèn)知功能正常的89例患者為對照組(Non-MCI組)。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲；②既往(20～35歲)月經(jīng)規(guī)律；③有雙側(cè)卵巢；④志愿參加研究；⑤可以讀懂漢字并完成調(diào)查問卷。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重全身性疾?。喝缪合到y(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病長期激素治療、惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴(yán)重類風(fēng)濕、未控制的心腦血管疾病等；②過去6個月中有妊娠、流產(chǎn)或哺乳期者；③有精神病史者或先天精神發(fā)育遲緩者；④可引起腦功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如卒中、帕金森病、腦腫瘤等；⑤服用精神類或其他影響腦功能的藥物；⑥過去6個月內(nèi)確定為乙醇依賴者。本研究通過了首都醫(yī)科大學(xué)北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會的審議和批準(zhǔn)(倫理批件編號：2020-KY-009-01)。

1.2 調(diào)查內(nèi)容及方法

本研究為單中心病例對照研究，調(diào)查方法與本課題組前期研究報道[6]相同，通過面對面問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括：(1)一般資料：教育水平、年齡等。(2)認(rèn)知功能評價：蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment , MoCA)是目前國際公認(rèn)的篩查MCI設(shè)計(jì)的認(rèn)知功能評估量表，涵蓋了注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力[1]。MoCA量表滿分30分，≥ 26分為正常，18～26分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17分為中度認(rèn)知功能障礙，<10分為重度認(rèn)知功能障礙。(3)絕經(jīng)癥狀評估：應(yīng)用改良Kupperman評分表(Modified Kupperman Index, KMI)對兩組患者絕經(jīng)癥狀進(jìn)行評價。該評分由13個項(xiàng)目組成，包括潮熱出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁、頭暈、疲勞、關(guān)節(jié)肌肉痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒小⑿陨詈兔谀蛳到y(tǒng)感染。使用0到3分來評估每個項(xiàng)目的嚴(yán)重程度：0表示無癥狀；1表示輕度癥狀；2表示中度癥狀；3表示嚴(yán)重癥狀。每個項(xiàng)目單獨(dú)評分并乘以它的權(quán)重來計(jì)算總分：潮熱得4分；感覺異常，失眠、情緒波動、性問題和泌尿系感染各得2分；所有其他癥狀各得 1 分。根據(jù)總分將絕經(jīng)癥狀分為無癥狀：≤ 6分，輕度：7～15分，中度：16～30分，重度：>30分。評分越高，絕經(jīng)癥狀越嚴(yán)重。

1.3 血清性激素指標(biāo)測量

全部研究對象均檢測血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、雌二醇(estradiol, E2)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、孕激素(progesterone, P)、生物活性睪酮(bioactive testosterone, BioT)。有月經(jīng)的研究對象在月經(jīng)周期第2～5 天上午8～10點(diǎn)空腹取血；停經(jīng)超過60 d及絕經(jīng)后研究對象，于任意日上午10點(diǎn)前取血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MCI組患者與對照組患者臨床特征比較

MCI組患者教育水平明顯低于Non-MCI患者；55歲以上比例及絕經(jīng)癥狀水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余臨床特征包括絕經(jīng)狀態(tài)、化驗(yàn)指標(biāo)FSH、LH、E2、P、BioT比較，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 MCI患者與對照組患者臨床特征比較Tab.1 General characteristics of women between MCI and Non-MCI patients

2.2 輕度認(rèn)知功能障礙與絕經(jīng)癥狀關(guān)系的單因素分析

MCI組患者失眠程度重于Non-MCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)；其余絕經(jīng)癥狀，如潮熱、出汗、感覺異常、失眠、情緒波動、抑郁、頭暈、疲勞、關(guān)節(jié)肌肉痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒?、性生活和泌尿系統(tǒng)感染，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 MCI與絕經(jīng)癥狀關(guān)系的單因素分析Tab.2 General characteristics of women between MCI and Non-MCI patients

續(xù)表2

2.4 輕度認(rèn)知功能障礙與絕經(jīng)癥狀關(guān)系的多因素分析

為了消除可疑的混雜因素的影響，以是否輕度認(rèn)知功能障礙為因變量，以上述分析的因素為自變量，按照年齡分層(≤55歲，>55歲)，分別進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡不超過55歲的患者，失眠(P=0.032)、頭痛(P=0.021)是MCI的獨(dú)立危險因素，高教育水平(P=0.004)是MCI的獨(dú)立保護(hù)性因素，詳見表3。年齡大于55歲的患者，本研究未發(fā)現(xiàn)其獨(dú)立危險因素。

表3 年齡≤55歲MCI患者危險因素的Logistic回歸Tab.3 Logistic regression of risk factors in patients with MCI aged ≤ 55 years

3 討論

近年來隨著全球人口老齡化，MCI作為癡呆癥前階段，受到越來越多的重視。但是已有的研究[7-9]報道多集中于60歲以上人群，我國河北、陜西、廣東等地MCI患病率為4.94%～21.5%，其中女性患病率明顯高于男性。這突出了對女性進(jìn)行MCI篩查，以及尋找危險因素的重要性。本研究將納入標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展至40歲以上，采用對MCI敏感性更高的MoCA問卷，發(fā)現(xiàn)MCI的患病率可高達(dá)40.6%。這一結(jié)果高于既往報道[7-9]，可能因?yàn)楸狙芯渴茉囌邅碜詪D科內(nèi)分泌科門診，患者多因絕經(jīng)綜合征或月經(jīng)失調(diào)就診，并非來自社區(qū)或農(nóng)村橫斷面抽樣調(diào)查。 Hestiantoro等[10]對絕經(jīng)后女性認(rèn)知功能的研究中，得到MCI患病率為56%，高于本研究，主要原因仍是納入人群的不同質(zhì)。該研究繼續(xù)探索了絕經(jīng)女性MCI的危險因素，發(fā)現(xiàn)FSH/E2(>1.94)可作為絕經(jīng)女性MCI的預(yù)測因素，而絕經(jīng)相關(guān)癥狀并未發(fā)現(xiàn)與MCI有明顯相關(guān)性。與之不同，本研究單因素分析顯示，年齡、教育水平、絕經(jīng)癥狀與MCI明顯相關(guān)，尤其失眠癥狀，進(jìn)一步的二元Logistic分析顯示，對于年齡不超過55歲的患者，排除了混雜因素影響，失眠、頭痛是MCI的獨(dú)立危險因素。一項(xiàng)Meta分析[11]顯示，失眠患者認(rèn)知障礙相關(guān)風(fēng)險高出 27%。另一項(xiàng)研究[12]顯示，原發(fā)性失眠成人癡呆風(fēng)險增加2.14倍。有效的失眠干預(yù)可能提供早期干預(yù)的機(jī)會，不僅可以預(yù)防，而且有可能逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退。另外臨床和動物實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛可伴有認(rèn)知功能下降。教育水平是MCI的獨(dú)立保護(hù)性因素。這一發(fā)現(xiàn)提示，臨床醫(yī)生應(yīng)對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)早期的女性認(rèn)知功能下降引起足夠重視，采取相應(yīng)的絕經(jīng)綜合征的治療，可能有助于延緩認(rèn)知功能下降。

絕經(jīng)對神經(jīng)退行性疾病的影響，特別是類固醇激素的變化，已經(jīng)在細(xì)胞模型、動物模型和人類中得到了很好的研究[14]。但是本研究未發(fā)現(xiàn)性激素水平改變可作為MCI的獨(dú)立危險因素，可能因?yàn)楸狙芯恐谢颊咭試^經(jīng)期與絕經(jīng)早期為主，激素水平不穩(wěn)定，但仍需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行驗(yàn)證。

因此，對于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期的女性，絕經(jīng)相關(guān)癥狀可能是輕度認(rèn)知功能障礙的危險因素，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)予以足夠重視，積極評估患者認(rèn)知功能，進(jìn)行鑒別診斷和適當(dāng)干預(yù)，預(yù)防或延緩癡呆的進(jìn)展。