李振云，崔俊偉，劉衛(wèi)國(guó)，郗玉玲，王永亮，高景利

作者單位：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（河南省結(jié)核病醫(yī)院），a結(jié)核內(nèi)一科，b臨床藥學(xué)辦公室，河南 新鄉(xiāng) 453100

結(jié)核性胸膜炎是一種由結(jié)核分枝桿菌直接感染導(dǎo)致的胸膜產(chǎn)生遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)所致的炎癥性疾病，采用抗結(jié)核藥物治療，多數(shù)病人可從中獲益，但仍有部分病人需要結(jié)合胸腔穿刺抽液，以減輕胸膜肥厚、粘連，但胸腔穿刺抽液屬于侵入性操作，可增加胸腔細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此在結(jié)核性胸膜炎的治療過(guò)程中，在有效抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，促進(jìn)胸腔積液的吸收對(duì)改善病人的預(yù)后具有積極意義。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，結(jié)核性胸膜炎屬于“懸飲”之范疇，治則以活血化瘀、溫肺化飲為法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥在改善凝血、促進(jìn)纖溶方面具有良好的效果，可松解組織粘連、改善循環(huán)［3］。因此中醫(yī)臨床常采用活血化瘀藥治療結(jié)核性胸膜炎，已有的研究發(fā)現(xiàn)其可降低胸膜厚度、減少胸腔積液［4］。但其對(duì)炎癥反應(yīng)程度的影響相關(guān)研究較少。本研究就活血化瘀方治療結(jié)核性胸膜炎對(duì)病人胸膜厚度及血清炎性因子水平的影響進(jìn)行研究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2017年4月至2019年12月收治的104例結(jié)核性胸膜炎病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《臨床結(jié)核病學(xué)》［5］和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)呈現(xiàn)陽(yáng)性者，痰抗酸染色陽(yáng)性，有結(jié)核病史或結(jié)核病密切接觸史，X線片或B超符合典型結(jié)核性胸腔積液改變，有典型結(jié)核中毒癥狀、體征，結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤所致積液（除肝、心、腎源性積液）；（2）病人或其近親屬均知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求批準(zhǔn)進(jìn)行；（3）年齡范圍18～65 歲；（4）住院時(shí)間≥1 周；（5）研究對(duì)象的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病、全身感染性疾病或肝腎功能不全者；（2）過(guò)敏體質(zhì)；（3）處于妊娠、哺乳期女性。病人入選后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組52例。常規(guī)組男29例，女23例；年齡范圍18～65歲，年齡（36.22±7.84）歲；病程范圍1～10周，病程（6.86±1.22）周；胸腔積液大量16例，中量26例，少量10例。中醫(yī)組男27例，女25例；年齡范圍18～64歲，年齡（35.96±7.97）歲；病程范圍1～10周，病程（6.81±1.31）周；胸腔積液大量17例，中量27例，少量8例。兩組病人一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法常規(guī)組給予胸腔穿刺抽液術(shù)+抗結(jié)核藥物治療，抗結(jié)核治療方案為2HRZE/10HRE，前2 個(gè)月強(qiáng)化治療，后10個(gè)月鞏固治療。所有抗結(jié)核藥物均為沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司產(chǎn)品，抗結(jié)核藥物劑量：異煙肼（H）0.3 g，1 次/天；利福平（R）0.45 g，1 次/天；乙胺丁醇（E）0.75 g，1 次/天；吡嗪酰胺（Z）0.5 g，3 次/天。胸腔穿刺抽液術(shù)：在超聲引導(dǎo)下行胸腔穿刺2～3 次/周，首次抽液量不超過(guò)700 mL，之后每次抽液量不超過(guò)1 000 mL，穿刺抽液后2～3 d 復(fù)查超聲，如積液較前次抽液后明顯增多或評(píng)估積液量仍大于1 000 mL，則再次行超聲引導(dǎo)下穿刺抽液。每周復(fù)查血常規(guī)、肝功能及腎功能。

中醫(yī)組在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用活血化瘀方治療，基本方用血府逐瘀湯，桃仁10 g、紅花10 g、當(dāng)歸10 g、川芎6 g、赤芍10 g、生地黃10 g、懷牛膝10 g、桔梗10 g、柴胡10 g、枳殼6 g、甘草3 g。伴咯血者去紅花，加三七粉；心煩不寐者加酸棗仁、柏子仁；陰虛潮熱者加鱉甲、知母。上藥每日一劑，水煎取汁300 mL，分早晚溫服。兩組均治療8周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法觀察兩組治療前和治療8周后血清細(xì)胞因子水平、胸膜厚度的變化、穿刺抽液次數(shù)，觀察兩組臨床治療總有效率和治療期間藥物不良反應(yīng)情況。

1.3.1胸膜厚度測(cè)量 治療前及治療后選擇胸膜頂平面?zhèn)刃啬闇y(cè)量點(diǎn)，采用多普勒超聲進(jìn)行胸膜厚度測(cè)量，如胸腔積液吸收，則選擇CT在對(duì)應(yīng)層面，局部放大后對(duì)對(duì)應(yīng)層面進(jìn)行測(cè)量。

1.3.2血清細(xì)胞因子檢測(cè) 在治療前、治療8 周后分別于清晨抽取病人空腹靜脈血后離心，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-5（IL-5）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。試劑盒由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)，檢測(cè)儀器采用Clini?Bio 128型酶標(biāo)儀，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格遵照試劑及儀器的使用說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)治療8 周后評(píng)價(jià)［6］。（1）顯效：經(jīng)治療，癥狀明顯緩解，影像學(xué)檢查提示無(wú)胸膜肥厚和粘連；（2）有效：經(jīng)治療，癥狀有所緩解，影像學(xué)檢查提示輕度胸膜肥厚和粘連；（3）無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行实挠?jì)算公式：總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0 處理，得到的計(jì)量指標(biāo)使用xˉ±s描述，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)；兩組率及構(gòu)成比比較行χ2檢驗(yàn)，兩組等級(jí)資料比較行秩和檢驗(yàn)。P<0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較常規(guī)組病人胸膜腔穿刺次數(shù)為（11.24±2.94）次，中醫(yī)組胸膜腔穿刺次數(shù)為（7.96±1.82）次，中醫(yī)組胸膜腔穿刺次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.17，P<0.001）。治療8 周后，中醫(yī)組整體療效優(yōu)于常規(guī)組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.50，P=0.012）；中醫(yī)組總有效率明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）。見表1。

表1 結(jié)核性胸膜炎病人104例療效比較/例（%）

2.2 血清細(xì)胞因子水平及胸膜厚度比較治療后，兩組血清中MCP-1、TGF-β1、TNF-α、IL-5、IL-10、IP-10水平較治療前下降（P<0.05），中醫(yī)組血清中MCP-1、TGF-β1、TNF-α、IL-5、IL-10、IP-10水平和胸膜厚度均低于常規(guī)組（P<0.05）。治療后，兩組較治療前上升，中醫(yī)組胸膜厚度低于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

表2 結(jié)核性胸膜炎病人104例血清細(xì)胞因子水平比較/±s

表2 結(jié)核性胸膜炎病人104例血清細(xì)胞因子水平比較/±s

注：MCP-1為單核細(xì)胞趨化蛋白-1，TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，IL-5為白細(xì)胞介素-5，IL-10為白細(xì)胞介素-10，IP-10為血清γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白-10。

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2.3 用藥期間不良反應(yīng)比較兩組病人治療過(guò)程中不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.05，P=0.830），兩組各不良反應(yīng)構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.81，P=0.832），且所有不良反應(yīng)均為輕度，未處理，自行恢復(fù)。見表3。

表3 結(jié)核性胸膜炎病人104例用藥期間不良反應(yīng)上的比較/例（%）

3 討論

結(jié)核性胸膜炎的致病微生物為結(jié)核分枝桿菌，胸腔積液是結(jié)核性胸膜炎的主要表現(xiàn)，與感染后侵犯胸膜，局部產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，引起胸膜組織發(fā)生炎性滲出而出現(xiàn)胸腔積液［7］。由于胸腔積液的吸收主要依賴于胸膜淋巴孔回流吸收，而結(jié)核性胸膜炎病人的胸腔積液中存在著蛋白質(zhì)、纖維素等大分子量成分及細(xì)胞碎片，可影響淋巴管的回流和吸收功能，最終纖維素等在胸膜發(fā)生沉積后會(huì)引起胸膜增厚、粘連，繼而影響肺功能［8-9］。因此對(duì)于合并大量胸腔積液的結(jié)核性胸膜炎病人，在治療過(guò)程中應(yīng)行胸腔穿刺抽液術(shù)吸除胸腔積液，以防發(fā)生胸膜粘連、增厚［10］。結(jié)核病病人多伴有明顯的免疫抑制，抵抗能力下降，反復(fù)多次胸腔穿刺抽液操作可增加胸腔細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)［11］，甚至導(dǎo)致膿胸等不良后果，因此在抗結(jié)核治療過(guò)程中，促進(jìn)胸腔積液的吸收也是治療的重點(diǎn)內(nèi)容之一。

在中醫(yī)學(xué)典籍中并無(wú)結(jié)核性胸膜炎之病名記載，根據(jù)其胸水、胸痛、干咳、呼吸困難等癥狀可將其歸納于“懸飲”之范疇?！端貑?wèn)?玉機(jī)真藏論篇》對(duì)肺癆的主癥進(jìn)行描述“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便”［12］。懸飲之名首載于《金匱要略》：“飲邪停于兩脅，屬窠囊之水，有懸吊之意，故名懸飲”。寒邪、癆蟲侵襲使飲邪留脅、懸結(jié)不散。治則以活血化瘀、溫肺化飲為法［13］。血府逐瘀湯方出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是中醫(yī)理血?jiǎng)┲?jīng)典方劑。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣止痛之功效［14-15］。王榮華等［16］研究認(rèn)為，血府逐瘀湯治療結(jié)核性胸膜炎有助于提高療效，降低胸膜厚度。

本研究以血府逐瘀湯為基本方，根據(jù)兼癥加減而成活血化瘀方。伴咯血者去紅花，加三七粉以活血止血；心煩不寐者加酸棗仁、柏子仁以養(yǎng)心安神；陰虛潮熱者加鱉甲、知母以滋陰清熱。本研究發(fā)現(xiàn)，治療8 周后采用活血化瘀方輔助治療者的整體療效更好，總有效率更高；雖然兩組治療后胸膜厚度較治療前上升，但采用活血化瘀方輔助治療者胸膜厚度低于采用常規(guī)治療者。這表明活血化瘀方治療結(jié)核性胸膜炎可提高療效，并能在一定程度上抑制胸膜增厚。這一結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)論一致［17］。這是由于桃仁、紅花、當(dāng)歸、三七等活血化瘀類中藥可促進(jìn)局部新生血管生成、降低血黏度、改善局部微循環(huán)，從而促進(jìn)胸膜炎性滲出物吸收。牛膝、生地黃可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、降低纖維蛋白原含量、抑制肉芽腫形成、減少瘢痕組織形成，進(jìn)而阻止胸膜增厚。而且對(duì)于兩組病人胸膜腔穿刺的次數(shù)比較也發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)組胸膜腔穿刺的次數(shù)明顯減少，提示活血化瘀方能夠促進(jìn)胸腔積液的吸收。

IP-10 是趨化因子CXC 亞家族成員，由單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞合成，可趨化T 細(xì)胞和單核細(xì)胞，參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)。MCP-1 可趨化單核巨噬細(xì)胞向感染局部組織遷移，并招募NK 細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞等引起局部免疫異常［18］。TGF-β1 是引起組織纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在肉芽腫、瘢痕組織形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用［19］。TNF-α 是一種前炎性因子，可促進(jìn)促炎遞質(zhì)釋放而擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［20］。IL-5、IL-10 是由Th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，參與胸膜腔局部炎癥［21-22］。本研究發(fā)現(xiàn)，采用活血化瘀方輔助治療者治療8 周后血清IP-10、MCP-1、TGF-β1、TNF-α、IL-5、IL-10 水平低于采用常規(guī)治療者。這表明活血化瘀方治療結(jié)核性胸膜炎可調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平而減輕胸膜炎癥反應(yīng)程度。這是由于活血化瘀類中藥可改善微循環(huán)、促進(jìn)炎性滲出物吸收。地黃水提取物可抗炎、抗過(guò)敏，抑制毛細(xì)血管通透性增加［23］。桔梗皂苷具有抗炎、祛痰、解熱、擴(kuò)張血管等藥理作用［24］；柴胡皂苷具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，柴胡多糖可調(diào)節(jié)免疫。甘草酸、甘草次酸具有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及糖皮質(zhì)激素樣作用［25］。上述諸藥共同參與到對(duì)炎癥因子水平的調(diào)節(jié)，進(jìn)而減輕病人炎癥反應(yīng)程度。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療期間兩組不良反應(yīng)率及構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明，活血化瘀方治療結(jié)核性胸膜炎的安全性良好，并未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其肝腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

本研究證實(shí)了活血化瘀類中藥對(duì)結(jié)核性胸膜炎的療效優(yōu)勢(shì)和安全性，并通過(guò)治療前后胸膜厚度的對(duì)比明確了藥物治療只能延緩胸膜增厚進(jìn)程，往往難以達(dá)到逆轉(zhuǎn)胸膜增厚的效果。通過(guò)檢測(cè)血清炎性因子水平，進(jìn)一步明確了活血化瘀方治療結(jié)核性胸膜炎的抗炎機(jī)制。