代莉，李娟，鄒明菊

作者單位：1重慶市江津區(qū)第二人民醫(yī)院內(nèi)四科，重慶 402289；2攀枝花市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，四川 攀枝花 617000

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）是指伴有視網(wǎng)膜新生血管形成的糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR），隨新生血管增加可逐步引起纖維增生甚至可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，同時(shí)新生血管可長(zhǎng)入玻璃體內(nèi)并導(dǎo)致其出血，最終導(dǎo)致病人視力嚴(yán)重下降甚至完全失明［1-2］。微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)（PPV）是目前臨床治療PDR的主要微創(chuàng)方式，通過(guò)剝離視網(wǎng)膜前纖維血管牽引膜而優(yōu)化病人視力，已經(jīng)在諸多病人中獲得成功應(yīng)用［3-4］。隨臨床PPV 治療的推廣，部分病人術(shù)后視力無(wú)明顯改善甚至致盲，在排除術(shù)者技術(shù)等外在因素，推測(cè)可能存在某些影響PDR 病人治療結(jié)局的內(nèi)在因素，積極探索此類(lèi)因素有助于不良預(yù)后高危人群篩查、早期干預(yù)措施實(shí)施及最終治療結(jié)局優(yōu)化［5］。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種內(nèi)源性糖蛋白激素，在缺氧等情況下EPO 合成增加并促進(jìn)紅細(xì)胞生成，劉繼芳［6］的研究指出EPO 是PDR 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但關(guān)于EPO 對(duì)PDR 病人臨床治療預(yù)后的影響研究涉及極少。鑒于目前PDR 病人PPV 后不良預(yù)后發(fā)生率不低，本研究具體探討不良預(yù)后出現(xiàn)的影響因素以及術(shù)前測(cè)定EPO 可能存在的價(jià)值，旨在為臨床PDR 病人PPV 療效提升、病人治療安全保障等提供更多輔助參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017 年12 月至2019 年12 月間在重慶市江津區(qū)第二人民醫(yī)院接受PPV 治療的PDR 病人98 例98 眼的臨床資料并作為PDR 組，其中男53 例、女45 例，年齡（65.84±10.21）歲，范圍46～81 歲納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合臨床PDR 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且病人符合PPV 治療指征；（2）單眼接受PPV 治療；（3）PPV 操作者均為從業(yè)年資、手術(shù)操作技術(shù)相似的副高及以上醫(yī)師；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他病因所致眼部病變；（2）病人任一眼存在眼壓控制不理想的青光眼；（3）既往PDR 眼部藥物治療史、PPV 史；（4）合并其他可能影響治療預(yù)后的疾病，如精神疾患、嚴(yán)重心肝腎功能不全、惡性腫瘤、妊娠或者哺乳。選取同期在本院進(jìn)行體檢的健康志愿者100 例作為正常對(duì)照組、未合并糖尿病且雙眼各項(xiàng)檢查均正常、無(wú)其他明顯疾病史，其中男53 例、女47 例，年齡（64.38±9.14）歲，范圍43～78 歲。PDR 組、正常對(duì)照組的性別、年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.02，P=0.879；t=1.06，P=0.290），具有可比性。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 PPV 治療步驟病人術(shù)前3 d開(kāi)始患眼局部使用抗生素滴眼，術(shù)前生理鹽水沖洗結(jié)膜囊、5%聚維酮碘浸泡消毒至少30 s、妥布霉素溶液沖洗。自顳上方角鞏緣后4 mm 垂直進(jìn)針并于玻璃體腔內(nèi)注入雷珠單抗0.5 mg，涂氧氟沙星眼膏。其后1 周行25 G玻璃體切割及視網(wǎng)膜光凝術(shù)。25 G套管針在患眼距角鞏緣4.0 mm 處在扁平部做平行于角膜緣方向標(biāo)準(zhǔn)鞏膜切口，留置套管于鞏膜切口內(nèi)，使用高速玻璃體切割機(jī)，完成玻璃體全切并剝離視網(wǎng)膜前增殖膜，平復(fù)視網(wǎng)膜后封閉裂孔。最后使用532 激光行全視網(wǎng)膜光凝，酌情選擇填充物。

1.3 PDR 組、正常對(duì)照組的EPO 水平測(cè)定PDR組病人術(shù)前24 h、正常對(duì)照組研究對(duì)象入組即刻，分別留取空腹外周靜脈血5 mL，送至檢驗(yàn)科測(cè)定EPO水平。

1.4 PDR 病人預(yù)后評(píng)估及臨床資料收集術(shù)前及術(shù)后3 月，由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的驗(yàn)光師測(cè)定PDR 病人的最佳矯正視力，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)（LogMAR），若LogMAR 較術(shù)前減少0.3 及以上則視為預(yù)后良好，若LogMAR 較術(shù)前減少不足0.3甚至增加則視為預(yù)后不良。收集所有PDR 病人的臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、黃斑水腫程度、入院時(shí)血壓、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、EPO、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用軟件SPSS 20.0 對(duì)文中數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P<0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。術(shù)前EPO 對(duì)PDR 后預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)。單因素分析中差異有顯著性的指標(biāo)納入多因素回歸模型，進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 PDR 組、正常對(duì)照組EPO 水平的比較PDR組病人的術(shù)前EPO 水平為（13.59±2.92）U/L，正常對(duì)照組的EPO 水平為（12.16±3.21）U/L。PDR 組病人的術(shù)前EPO 水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.28，P=0.001）。

2.2 PDR 組中不同預(yù)后病人術(shù)前EPO 水平的比較PDR 組中，預(yù)后良好者術(shù)前EPO 的水平為（13.27±2.19）、預(yù) 后 不 良 者 術(shù) 前EPO 的 水 平 為（15.22±2.74），預(yù)后不良者術(shù)前EPO 水平高于預(yù)后良好者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.12，，P=0.002）。

2.3 PDR病人PPV后預(yù)后不良的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，不同預(yù)后的PDR病人在年齡、黃斑水腫嚴(yán)重程度、入院時(shí)血壓及HbA1c、HDL-C、LDL-C、EPO水平的分布方面存在差異（P<0.05）；在其他臨床資料的分布方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）98例微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)（PPV）后預(yù)后不良的單因素分析

2.4 PDR病人PPV后預(yù)后不良的多因素分析將PDR病人PPV后預(yù)后不良作為因變量（0=預(yù)后良好，1=預(yù)后不良），單因素分析中具有差異的指標(biāo)作為自變量，其賦值說(shuō)明見(jiàn)表2，納入logistics回歸分析后結(jié)果顯示：黃斑水腫嚴(yán)重程度≥500μm、入院時(shí)收縮壓≥140 mmHg、入院時(shí)舒張壓≥90 mmHg及HbA1c、HDLC、LDL-C、EPO 水平較高是PDR 病人PPV 后預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。年齡對(duì)PDR病人PPV后預(yù)后不良的影響不明顯（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表2 賦值說(shuō)明

表3 增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）病人微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)（PPV）后預(yù)后不良的多因素分析

2.5 術(shù)前EPO 對(duì)PDR 病人PPV 后預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC 曲線(xiàn)顯示，術(shù)前EPO 預(yù)測(cè)PDR 病人PPV 后預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀禐?4.12 U/L，AUC（95%CI）為0.82（0.72～0.92），對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度為68.75%、71.95%。

3 討論

PPV 是臨床公認(rèn)的PDR 治療方式，其在阻礙病情進(jìn)展、抑制視力損害加劇等方面可發(fā)揮積極作用，但部分病人手術(shù)療效不甚理想，給其身心均帶來(lái)較大沖擊。術(shù)前對(duì)病人病情及預(yù)后進(jìn)行判斷對(duì)具體手術(shù)方案制定、病人心理預(yù)期調(diào)整等均有重要意義，故尋找PDR 病人PPV 預(yù)后的影響因素及早期預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義［8-9］。EPO 被發(fā)現(xiàn)與糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變［10］、糖尿病神經(jīng)病變［11］等糖尿病微血管病變關(guān)系密切。本研究PDR病人EPO 水平較正常對(duì)照組有明顯上升，這與曾勍等［12］的研究結(jié)論吻合。DR 早期增加的EPO 可抑制視網(wǎng)膜缺血造成的神經(jīng)凋亡、具有神經(jīng)保護(hù)作用，隨病情進(jìn)展EPO 不斷增加并誘導(dǎo)新生血管形成［13-14］，可能解釋了文中PDR 病人循環(huán)血中EPO 水平的大幅增加。

目前PDR 病人PPV 后視力改善不顯著的病人比例不低，鑒于此將包括EPO 在內(nèi)的臨床資料納入單因素、多因素分析，以期明確導(dǎo)致病人預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示：黃斑水腫嚴(yán)重程度≥500μm、入院時(shí)收縮壓≥140 mmHg、入院時(shí)舒張壓≥90 mmHg 及HbA1c、HDL-C、LDL-C、EPO 水平較高是PDR 病人PPV 后預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。黃斑水腫是DR病情嚴(yán)重的表現(xiàn)，與血-視網(wǎng)膜屏障破壞、視網(wǎng)膜灌注不足等因素均密切相關(guān)，沈朝蘭等［15］的研究指出黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離、黃斑水腫等嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的存在是導(dǎo)致PDR 病人治療預(yù)后不良的重要因素，本研究結(jié)論與其基本吻合，提示PDR 病人基礎(chǔ)眼部病變嚴(yán)重者PPV 預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。高血壓存在及基礎(chǔ)血壓值較高是DR 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，具體機(jī)制與高血壓的存在加劇微血管內(nèi)皮損傷及眼底血管滲出、進(jìn)一步導(dǎo)致病人視力下降等相關(guān)，Liu 等［16］的研究也指出：治療但控制不善的高血壓及未治療的高血壓均與DR 密切相關(guān)。DR 是糖尿病病人血糖控制不佳后出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，病人可存在不同程度的糖脂代謝異常，具體表現(xiàn)為HbA1c、LDL-C增加及HDL-C降低，較多研究也明確以上指標(biāo)變化程度增加預(yù)示著糖尿病病情嚴(yán)重、微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。本研究中糖脂代謝異常嚴(yán)重的PDR 病人治療預(yù)后不佳發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與此類(lèi)PDR 病人微血管病變、神經(jīng)細(xì)胞損傷等嚴(yán)重相關(guān)。EPO 在預(yù)測(cè)PDR 病人PPV 后預(yù)后不良中的價(jià)值已明確，現(xiàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EPO 水平較高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PDR 病人EPO 水平增加受缺氧、炎癥、神經(jīng)細(xì)胞損傷等多環(huán)節(jié)，國(guó)外研究也指出健康對(duì)照組、NPDR、PDR 病人血清EPO 水平逐步增加［18］，可能與反應(yīng)性EPO 增加后通過(guò)上調(diào)緊密連接相關(guān)蛋白-1 和閉鎖蛋白保護(hù)PDR 病人的血-視網(wǎng)膜屏障的機(jī)制相關(guān)［19］。隨DR 病情進(jìn)展EPO 水平與具體視網(wǎng)膜病變程度存在良好的相關(guān)性，高水平的EPO 也預(yù)示著PDR 病人病情嚴(yán)重、治療難度增加，故PPV后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

進(jìn)一步對(duì)PDR 病人的PPV 預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，在預(yù)后不良病人中術(shù)前EPO水平較高，且其預(yù)后預(yù)后不良的靈敏度、特異度分別達(dá)68.75%、71.95%，提示術(shù)前EPO水平較高者PPV后預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較高、進(jìn)一步解釋了EPO水平測(cè)定在PDR病人中的重要意義。

綜上所述，可得出結(jié)論：PDR 病人PPV 后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素較多，包括黃斑水腫嚴(yán)重程度≥500μm、入院時(shí)收縮壓≥140 mmHg、入院時(shí)舒張壓≥90 mmHg 及HbA1c、HDL-C、LDL-C、EPO 水平較高等，其中術(shù)前EPO 水平對(duì)PDR 病人PPV 后預(yù)后不良具有一定早期預(yù)測(cè)價(jià)值，初步推測(cè)其可能在后續(xù)同類(lèi)病人的術(shù)前評(píng)估、手術(shù)方案制定、病人心理預(yù)期調(diào)整等方面發(fā)揮肯定作用，但關(guān)于EPO 的具體臨床實(shí)踐價(jià)值、仍有待更多研究深入探討及明確。