封揚(yáng)，夏燕，吳玲玲，王小雙

作者單位：宿州市立醫(yī)院（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院）病理科，安徽 宿州 234000

上皮樣血管平滑肌瘤（EAML）由Eble等［1］于1997年首次報(bào)道，臨床上較少見(jiàn)，約占腎臟腫瘤的0.5‰［2］，具有惡性潛能，有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移傾向，其致病機(jī)制與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）基因突變相關(guān)［3］，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，預(yù)后無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，術(shù)后需嚴(yán)密長(zhǎng)期隨訪。本研究報(bào)告6例腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，結(jié)合臨床病史、鏡下所見(jiàn)及免疫組化，對(duì)其良、惡性診斷及鑒別診斷進(jìn)行探討，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)此類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院2017年3月至2020年8月手術(shù)切除且診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤的病例6例，所有病例均復(fù)習(xí)臨床資料、完善免疫組化標(biāo)記后經(jīng)兩位副主任及以上醫(yī)師復(fù)片并通過(guò)科室內(nèi)討論后確診。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，HE染色，光鏡觀察后選取主要病變蠟塊行免疫組織化學(xué)EnVision法標(biāo)記。抗體黑色素瘤（HMB-45）、黑色素A（Melan-A），平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA），內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物（CD34），S-100蛋白（S-100），波形蛋白（Vimentin），轉(zhuǎn)錄因子E3（TFE-3），細(xì)胞角蛋白（CKpan），共同型急性淋巴細(xì)胞白血病抗原（CD10）等試劑均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，所有標(biāo)記均設(shè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照，按試劑說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究6 例病人均為女性，年齡最大87歲，最小35歲，平均年齡58.3歲。其中1例為自覺(jué)腰部不適伴上腹部脹痛10 d就診，5例為體檢時(shí)超聲提示腎臟占位，入院CT診斷4例為腎臟占位，腎癌待排，2例為腎錯(cuò)構(gòu)瘤，本研究6例均無(wú)明顯結(jié)節(jié)狀硬化特征，3例行根治性單側(cè)腎臟切除術(shù)，3例行后腹腔鏡下保留腎單位的腫瘤剔除術(shù)（NSS）見(jiàn)表1。

表1 腎臟EAML病人6例臨床資料

2.2 巨檢6 例EAML 均為手術(shù)切除標(biāo)本，腫塊長(zhǎng)徑3.2～10.0 cm，部分有包膜，與周圍組織有較清楚的分界，切面灰紅灰白色，部分呈五彩狀，質(zhì)中或質(zhì)嫩，腫塊較大者切面呈囊實(shí)性，出血壞死明顯，其中一例伴自發(fā)性腫瘤破裂。

2.3 鏡檢6 例EAML 境界均較清楚，腫瘤由上皮樣細(xì)胞、梭形平滑肌組織、脂肪組織及厚壁血管以不同比例構(gòu)成，上皮樣成分占60%～90%以上。血管大小不一，扭曲變形，管壁增厚，部分伴透明變性。平滑肌組織形態(tài)較規(guī)則，似成纖維細(xì)胞樣，部分伴有核的輕度異型性。脂肪組織均發(fā)育成熟，呈分葉狀分布于腫瘤內(nèi)。上皮樣成分呈巢團(tuán)狀或片狀分布，伴不同程度的異型性，細(xì)胞圓形，多角形或梭形，胞質(zhì)豐富，嗜酸，顆粒狀，核大小不一，偏位，呈印戒細(xì)胞樣，核仁較明顯，局部可見(jiàn)多核巨細(xì)胞及腫瘤性壞死，核分裂像少見(jiàn)（0～1/50HPF）上皮樣血管平滑肌脂肪瘤顯微鏡下特點(diǎn)見(jiàn)圖1。

圖1 上皮樣血管平滑肌脂肪瘤顯微鏡下特點(diǎn)(HE染色×200)：1A為腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，片狀或梁索狀排列，胞質(zhì)嗜酸，細(xì)胞核中位或偏位；1B為上皮樣細(xì)胞、厚壁血管及脂肪組織；1C為可見(jiàn)腫瘤性壞死 圖2 上皮樣血管平滑肌脂肪瘤免疫組化特異性表達(dá)（EnVision兩步法×200）：2A為瘤細(xì)胞HMB45彌漫（+）；2B為瘤細(xì)胞TFE-3彌漫；2C為CD34血管（+）

2.4 免疫組化腫瘤細(xì)胞HMB45（5/6），Vimentin（6/6），Melan-A（5/6），SMA（5/6），TFE-3（1/6），S-100，CD34，CD10，CKpan等陰性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)1%～10%上皮樣血管平滑肌脂肪瘤免疫組化特異性表達(dá)見(jiàn)圖2。

3 討論

血管平滑肌脂肪瘤（AML）是一種良性間葉性腫瘤，好發(fā)于腎臟及肝臟，屬于具有血管周上皮樣細(xì)胞分化的腫瘤（PEComa）家族，曾認(rèn)為是一種錯(cuò)構(gòu)瘤，近年來(lái)通過(guò)基因分析，認(rèn)為是獨(dú)立的真性腫瘤，也有人認(rèn)為隸屬于多向分化的間胚葉母細(xì)胞腫瘤。部分AML病人可伴有TSC，TSC是常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚病，特點(diǎn)是腦、腎、肺、心、脾、消化道、和骨骼發(fā)生錯(cuò)構(gòu)瘤。臨床以智力低下、癲癇和面部皮脂腺瘤為三大特征性表現(xiàn)。腎EAML是AML的特殊亞型，是一種少見(jiàn)的腎臟腫瘤，可以是散發(fā)性的，也可以是結(jié)節(jié)性硬化癥的一部分，生物學(xué)行為不同于AML，具有一定惡性潛能，有較多復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的報(bào)道［4-5］。

3.1 臨床特征腎EAML 于2004 年國(guó)際癌癥組織分為良性、潛在惡性、惡性三種類型［6］，有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移傾向，臨床較少見(jiàn)，好發(fā)于中青年女性，常常無(wú)明顯癥狀，其臨床表現(xiàn)往往與腫瘤的大小有關(guān)，當(dāng)腫瘤較小時(shí)，一般于體檢發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤較大時(shí)，常伴有嚴(yán)重的腰部酸脹感，病人以下腹部不適伴血尿及腰部酸痛入院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，病側(cè)腎區(qū)可有叩擊痛，本組病例中5例均為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。隨著影像學(xué)的廣泛應(yīng)用，較小的EAML 發(fā)現(xiàn)率明顯升高，EAML 因?yàn)殚L(zhǎng)徑一般比AML 大［7］，影像學(xué)檢查不易與AML 鑒別，確診主要依據(jù)術(shù)后病理。發(fā)生于腎臟的EAML，因大多為乏脂肪的腫瘤病變，上皮樣細(xì)胞含量多，CT平掃腫瘤為高密度增強(qiáng)影，T2 加權(quán)像呈低信號(hào)，增強(qiáng)后為“持續(xù)強(qiáng)化”或“快進(jìn)慢出”，部分表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，有的病例可見(jiàn)侵及腎周脂肪組織，更易誤診為腎細(xì)胞癌［8-9］。有報(bào)告顯示MRI 檢查通過(guò)對(duì)病灶的T2 加權(quán)成像（T2WI）與同相位信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)（SⅠ）比值，與反相位信號(hào)強(qiáng)度指數(shù)（SⅡ）比值以及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描比值（A/D），病變強(qiáng)化均勻可有效對(duì)腎癌和EAML 進(jìn)行診斷［10］。本研究6 例EAML 中4 例影像學(xué)考慮為腎癌，僅2例診斷為錯(cuò)構(gòu)瘤。

3.2 病理學(xué)特點(diǎn)腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤鏡下主要由厚薄不等、大小不一的血管，平滑肌、脂肪及上皮樣成分組成，各成分以不同比例存在，且可以懸殊差異非常大。若以脂肪組織為主，往往是成熟的脂肪組織或加以少量脂肪母細(xì)胞，似脂肪肉瘤。若以血管為主，則為厚壁血管，缺乏血管彈力層，似血管畸形。若以平滑肌為主，可為經(jīng)典的平滑肌組織，似平滑肌瘤。若平滑肌組織呈上皮樣，則稱之為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（EAML），往往細(xì)胞呈巢團(tuán)狀或片狀分布，部分繞以血管呈套袖樣，易誤診為高級(jí)別癌。AML 的腫瘤細(xì)胞一般無(wú)明顯異型性，只是以不同比例存在，EAML 的細(xì)胞較大，多角形或四邊形，細(xì)胞核大，核仁明顯，部分似神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樣，可伴有核分裂象，血管浸潤(rùn)，壞死等。Brimo 等［11］認(rèn)為EAML 具有以下任意三個(gè)及以上病理學(xué)特征的腫瘤提示有惡性生物學(xué)行為：⑴≥70%的上皮樣細(xì)胞具有非典型性（細(xì)胞多形性，細(xì)胞核大小是周圍細(xì)胞核的2倍以上，核仁明顯）；⑵≥2 個(gè)核分裂像/10HPF；⑶病理性核分裂像；⑷壞死。賀慧穎等［12］提出，EAML 不能簡(jiǎn)單分為良性或惡性，而是要通過(guò)結(jié)合臨床相關(guān)指標(biāo)（腫瘤的生長(zhǎng)方式、大小、有無(wú)壞死、腎外侵犯及腎靜脈浸潤(rùn)），分為低位、中危和高危。本研究6 例EAML 鏡下圖像與以上描述基本符合，2例可見(jiàn)腫瘤性壞死，伴隨70%以上的上皮樣細(xì)胞顯示不典型性，有少量的核分裂像，未見(jiàn)病理性核分裂象，提示具有惡性潛能。有研究表明伴有Xp11.2 染色體異位的TFE-3 基因融合將更具有侵襲性［13］。本研究6 例EAML 中3 例基因檢測(cè)均未有TFE-3基因融合。

3.3 免疫表型EAML 幾乎全部特征性的表達(dá)HMB45，Melan-A，Vimtinin 和SMA，S-100，CKpan，EMA 陰性。值得注意的是，S-100 在EAML 中偶見(jiàn)非特異性陽(yáng)性，若彌漫強(qiáng)陽(yáng)性需排除惡性黑色素瘤，若散在核陽(yáng)性則支持本組腫瘤。有報(bào)告Ki-67和P53 高表達(dá)時(shí)可作為EAML 輔助判定良惡性的有效方法之一［14］。

3.4 鑒別診斷腎EAML 的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)均無(wú)特異性表現(xiàn)，組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需與以下疾病鑒別：①透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌：腎EAML與其鑒別有一定困難，當(dāng)EAML中脂肪組織較少，且上皮樣細(xì)胞伴透明變，尤其出現(xiàn)腎門(mén)靜脈瘤栓及被膜侵犯時(shí)，影像學(xué)上不易與透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌區(qū)分，需要行免疫組化檢查。EAML 黑色素標(biāo)記及肌源性標(biāo)記陽(yáng)性，上皮性標(biāo)記陰性，而腎細(xì)胞癌相反，廣譜上皮細(xì)胞標(biāo)記CKPan 和EMA 陽(yáng)性可資鑒別。②上皮樣平滑肌肉瘤：EAML 常常因?yàn)橹窘M織非常少，以上皮樣組織為主伴輕度異型時(shí)，易誤診為上皮樣平滑肌肉瘤。后者常常細(xì)胞單一，異型更明顯，間質(zhì)內(nèi)無(wú)脂肪組織及增生的畸形厚壁血管，免疫組化肌源性標(biāo)記陽(yáng)性，但HHMB45 及Melan-A 陰性可與EAML 鑒別。③嗜酸細(xì)胞腺瘤：腫瘤由單一形態(tài)細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，偶見(jiàn)小核仁，瘤細(xì)胞多數(shù)呈實(shí)性巢索狀排列，可出現(xiàn)一些怪異細(xì)胞核的瘤細(xì)胞需與EAML 鑒別。影像學(xué)上，嗜酸細(xì)胞腺瘤的中心部位可見(jiàn)星芒狀瘢痕是其主要診斷依據(jù)，同時(shí)免疫組化表達(dá)上皮性標(biāo)記，不表達(dá)HMB45 及Melan-A 等黑色素標(biāo)記。④脂肪肉瘤：當(dāng)腫瘤細(xì)胞以脂肪為主，且出現(xiàn)繞以血管的上皮細(xì)胞叢時(shí)，易當(dāng)做脂肪母細(xì)胞而誤診為高分化脂肪肉瘤。一般經(jīng)多次取材，往往可以找到三種成分。免疫組化標(biāo)記HMB45 和SMA 陽(yáng)性可以進(jìn)一步明確診斷。⑤肉瘤樣癌：對(duì)于EAML，當(dāng)畸形血管和脂肪組織較少時(shí)，上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞混合成束狀或條索狀排列，極易與肉瘤樣癌混淆，后者免疫組化EMA和CKpan陽(yáng)性而黑色素標(biāo)記陰性。

3.5 治療與預(yù)后EAML 是具有潛在惡性的腫瘤，往往作為腎細(xì)胞癌處理，首要治療手段是外科手術(shù)局部切除，可術(shù)前行RENAL 評(píng)分，根據(jù)評(píng)分選擇手術(shù)方式，也可腫塊剔除做術(shù)中冰凍，若結(jié)果不能排除惡性或細(xì)胞明顯異型時(shí)［15］，建議行腎臟根治術(shù)。若術(shù)前能確診為EAML，且腫塊長(zhǎng)徑大于4 cm，應(yīng)選擇根治性腎切除［16］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)［17］，分子靶向藥物索拉非尼對(duì)于轉(zhuǎn)移性EAML 的治療有較好療效。本組病例中，3例行腫塊剔除術(shù)，3例行腎臟切除，術(shù)后均未繼續(xù)藥物輔助治療。EAML 以增生的上皮樣細(xì)胞為主，具有一定的惡性潛能，合并結(jié)節(jié)性硬化癥的幾率更高，需長(zhǎng)期隨訪。文獻(xiàn)報(bào)告約1/3 的EAML 有淋巴結(jié)、肝、肺的轉(zhuǎn)移，當(dāng)腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、核分裂象及腎外轉(zhuǎn)移，免疫組化中Ki-67 增殖指數(shù)較高，P53 有突變時(shí)，往往提示預(yù)后不佳［18-19］。本研究所有病例均有隨訪，隨訪時(shí)間范圍為3～44 月，病人均暫無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，所有病例作者將長(zhǎng)期隨訪。