王戰(zhàn)勇，徐 靜，梁 燕，岳育紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 北京 100020)

孕中期唐氏綜合征(Down’s syndrome)篩查是目前廣泛應(yīng)用的產(chǎn)前篩查手段之一，其檢測的血清指標(biāo)甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)，β人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)在健康人中含量極低，而胎兒或胎盤參與合成的AFP、β-HCG和游離雌三醇(unconjugated-estriol，uE3)可使孕婦體內(nèi)相應(yīng)血清指標(biāo)水平增高。當(dāng)環(huán)境或遺傳因素導(dǎo)致胎兒發(fā)育異?；蛘咛ケP出現(xiàn)異常病理改變都可出現(xiàn)孕婦體內(nèi)的血清指標(biāo)值異常。近些年的研究表明[1-4]，其篩查結(jié)果不僅在預(yù)測唐氏綜合征患兒方面有較高價(jià)值，與胎兒染色體異常、自然流產(chǎn)、胎盤早剝、胎死等不良妊娠結(jié)局可能也存在著一定的相關(guān)性，但是否與其他不良妊娠結(jié)局也存在相關(guān)性尚有待研究。為了進(jìn)一步探討孕中期唐氏篩查與孕婦各種不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)，以及單個(gè)血清指標(biāo)在預(yù)測孕婦的不良妊娠結(jié)局中的作用，本次研究將2014年3月31日至2021年4月29日唐氏綜合征篩查的7 752例孕婦的篩查結(jié)果按照風(fēng)險(xiǎn)值分組，分析不同分組的不良妊娠結(jié)局并進(jìn)行比較，同時(shí)對唐氏綜合征篩查的AFP、β-HCG和uE3三項(xiàng)指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(編號：2021-科-678)，采用連續(xù)性入組方法選取2014年3月31日至2021年4月29日符合單胎妊娠，未采用輔助生殖技術(shù)，且預(yù)產(chǎn)期年齡小于35周歲并在北京朝陽醫(yī)院進(jìn)行孕中期唐氏綜合征篩查的孕婦作為該研究的樣本對象。由本院產(chǎn)前篩查專職人員對其妊娠結(jié)局及是否存在出生缺陷進(jìn)行隨訪。本研究共納入7 752例孕婦，有70例孕婦因失訪未獲得妊娠結(jié)局，7 682例孕婦隨訪到妊娠結(jié)局，隨訪成功率99.10%。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集及檢測方法：抽取妊娠15～20+6周時(shí)孕婦空腹?fàn)顟B(tài)下3 mL靜脈血，離心后分離的血清低溫保存，1周內(nèi)進(jìn)行檢測。用Beckman Coulter 公司UniCel DxI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行孕婦血清AFP、β-HCG和uE3三項(xiàng)指標(biāo)的檢測。檢測結(jié)果結(jié)合孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量和孕產(chǎn)史等信息通過專用軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

1.2.2 觀察指標(biāo)：篩查高風(fēng)險(xiǎn)是指21三體高風(fēng)險(xiǎn)(切割值≥1/380)或/和開放性神經(jīng)管缺陷(open neural tube defects，NTDs)高風(fēng)險(xiǎn)[AFP 中位數(shù)倍數(shù)(multiples of the median，MOM≥2.5)]或/和18三體高風(fēng)險(xiǎn)(切割值≥1/334)；按照21三體篩查結(jié)果可分成21三體高風(fēng)險(xiǎn)(≥1/380)、21三體臨界(1/380～1/1 000)與21三體低風(fēng)險(xiǎn)(<1/1 000)。

不良妊娠結(jié)局指胎兒畸形，染色體異常，死胎，流產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況與篩查風(fēng)險(xiǎn)

在7 682例有隨訪結(jié)局的孕婦中，預(yù)產(chǎn)期年齡為(29.8±2.6)歲，其中年齡小于25歲、25～29歲和30～34歲的孕婦分別占3.68%(283例)、48.29%(3 710例)和48.02%(3 689例)。

在7 682例孕婦中，篩查高風(fēng)險(xiǎn)492例，占6.40%。其中21三體篩查高風(fēng)險(xiǎn)449例，占5.84%，臨界640例，占8.33%，低風(fēng)險(xiǎn)的6 593例，占85.24%。NTDs篩查高風(fēng)險(xiǎn)30例，占0.39%。18三體篩查高風(fēng)險(xiǎn)15例，占0.20%。

2.2 不良妊娠結(jié)局的分布情況

隨訪發(fā)現(xiàn)共有100例孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局。不良妊娠結(jié)局中的胎兒畸形包括心臟畸形及肢體畸形，染色體異常則全部為染色體微缺失或微重復(fù)異常。

篩查高風(fēng)險(xiǎn)組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組。21三體各風(fēng)險(xiǎn)組的不良妊娠發(fā)生率經(jīng)Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)進(jìn)行趨勢性分析，結(jié)果顯示21三體風(fēng)險(xiǎn)值越高，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率越高。NTDs高風(fēng)險(xiǎn)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于相應(yīng)的低風(fēng)險(xiǎn)者(P<0.001)，18三體高風(fēng)險(xiǎn)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率與對應(yīng)的低風(fēng)險(xiǎn)組無明顯提高(表1)。

篩查高風(fēng)險(xiǎn)組中的胎兒畸形(包括8例心臟畸形和3例肢體畸形)、染色體異常、死胎的發(fā)生率顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組(表2)。

表1 各篩查風(fēng)險(xiǎn)組的不良妊娠結(jié)局比較

2.3 唐氏篩查風(fēng)險(xiǎn)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性研究

調(diào)整了糖尿病史、遺傳病家族史、吸煙、飲酒后，篩查高風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性是低風(fēng)險(xiǎn)組的4.022倍(95%CI：2.405～6.442)。與21三體低風(fēng)險(xiǎn)組相比，高風(fēng)險(xiǎn)值者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性高達(dá)3.525倍(95%CI：1.997～5.882)，而臨界組(1/381～1/1000)發(fā)生不良妊娠結(jié)局的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不顯著。未調(diào)整混雜因素時(shí)的OR值與調(diào)整后的多因素分析OR值基本一致(表3)。

2.4 唐氏篩查指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)聯(lián)性研究

正常妊娠結(jié)局和不良妊娠結(jié)局組的3項(xiàng)血清檢測指標(biāo)的原始數(shù)值和MOM數(shù)值(表4)，可見uE3的原始值和AFP的MOM值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不良妊娠結(jié)局的分布Table 2 Distribution of adverse pregnancy outcomes

調(diào)整了糖尿病史、遺傳病家族史、吸煙、飲酒后，AFP原始數(shù)值每升高1 ng/mL或MOM值每升高1，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性均上升；uE3原始數(shù)值每升高1 ng/mL或MOM值每升高1，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性均下降。β-HCG原始數(shù)值和β-HCG MOM值無差異。未調(diào)整與調(diào)整后的多因素分析的OR值基本一致(表5)。

3 討論

孕中期血清唐氏綜合征篩查因其經(jīng)濟(jì)、簡便、快捷且屬于無創(chuàng)操作仍是目前臨床最常用的篩查手段之一，目前國內(nèi)外多個(gè)研究[1,3,5-12]結(jié)果顯示，該篩查不僅對21三體、NTDs和18三體有提示作用，可能也與其他不良妊娠結(jié)局具有關(guān)聯(lián)性，如染色體異常、結(jié)構(gòu)異常、胎膜早破、胎盤早剝等，但是否與宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、子癇前期、低體質(zhì)量新生兒、胎盤前置、死胎和自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局存在關(guān)聯(lián)尚有爭議。

表3 用Logistic回歸模型進(jìn)行篩查風(fēng)險(xiǎn)和不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性分析Table 3 Association between screening risk and adverse pregnancy outcome with logistic models

表4 不同妊娠結(jié)局的血清指標(biāo)的比較Table 4 Comparison of serum index between different adverse pregnancy outcomes

表5 用logistic回歸模型進(jìn)行血清指標(biāo)和不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性分析Table 5 Association between serum index and adverse pregnancy outcome with logistic models

本次研究表明在所有篩查高風(fēng)險(xiǎn)組中，不良妊娠結(jié)局，均明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組，具有相關(guān)性的不良妊娠結(jié)局，主要為胎兒畸形、染色體異常、死胎，而流產(chǎn)與現(xiàn)有研究[1,3,11-12]尚存在爭議。值得注意的是本次低風(fēng)險(xiǎn)組36例流產(chǎn)中有3例明確是因?yàn)槟阁w子宮或?qū)m頸機(jī)能不全等孕婦自身原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)，而高風(fēng)險(xiǎn)組中尚無明確母體原因?qū)е碌牧鳟a(chǎn)，因此推測低風(fēng)險(xiǎn)組實(shí)際胎兒或胎盤因素導(dǎo)致的流產(chǎn)比例會(huì)有進(jìn)一步降低，故流產(chǎn)與篩查高風(fēng)險(xiǎn)組是否真正無關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步研究。本研究中21三體的3個(gè)不同風(fēng)險(xiǎn)組隨著風(fēng)險(xiǎn)降低，不良妊娠也有降低趨勢，研究結(jié)果為在實(shí)際工作中對血清篩查臨界范圍內(nèi)的孕婦建議進(jìn)一步行羊水細(xì)胞培養(yǎng)提供了理論基礎(chǔ)。此外本研究結(jié)果顯示胎兒或胎盤異常導(dǎo)致的母體血清中多個(gè)指標(biāo)綜合篩查后高風(fēng)險(xiǎn)與多種不良妊娠結(jié)局均有相關(guān)性，這是無創(chuàng)胎兒DNA篩查所不具有的特性，提示當(dāng)孕婦以無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測代替血清篩查時(shí)，容易失去基于血清篩查提供的額外信息。

本次對孕中期唐氏綜合征篩查中的AFP、β-HCG和uE3三個(gè)血清學(xué)指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性的研究中，β-HCG無論升高或降低均與本次觀察指標(biāo)中不良妊娠結(jié)局的發(fā)生無相關(guān)，結(jié)合以往研究[9,13-14]說明β-HCG可能在不同的不良妊娠結(jié)局中有提示作用。AFP升高和uE3下降則可增加不良妊娠的發(fā)生。

此外，本研究不足之處為低風(fēng)險(xiǎn)組有9例其他未知原因不良妊娠結(jié)局，6例是排除本次觀察指標(biāo)以外孕婦未進(jìn)行其他檢測，3例是隨訪時(shí)孕婦不愿告知，在以后的研究中應(yīng)注意隨訪方式、盡可能多渠道獲知妊娠結(jié)局，提高隨訪質(zhì)量，以便更準(zhǔn)確地進(jìn)行分析。

綜上所述，孕中期唐氏綜合征篩查高風(fēng)險(xiǎn)對胎兒畸形、染色體異常、死胎等不良妊娠結(jié)局有提示作用，AFP高水平和uE3低水平可增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。