潘硯鵬，陳文寬，王 前，袁冬冬，陳紅衛(wèi)

（鄭州市心血管病醫(yī)院鄭州市第七人民醫(yī)院心血管外科，鄭州 450016）

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）后患者早期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療可以提高靜脈血管橋的通暢率［1］，目前常用的雙聯(lián)抗血小板策略為阿司匹林100 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d，或阿司匹林100 m/d 聯(lián)合替格瑞洛90 mg每日2 次，后者在對氯吡格雷抵抗的患者中更具優(yōu)勢。替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP 受體之間的相互作用具有可逆性，不引起受體構(gòu)象改變，停藥后血小板功能恢復(fù)迅速。因此，可高效、迅速、可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集。CABG術(shù)后替格瑞洛的常用劑量為90 mg，每日2次，但出血和呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高［2］，呼吸困難可能與患者血漿腺苷濃度升高有關(guān)［3］，0.9%的患者因此停藥［3］，最近一項(xiàng)真實(shí)世界研究停藥比例更高達(dá)11.6%［4］，不良反應(yīng)的高發(fā)生率限制了其臨床應(yīng)用。PEGASUS-54［5］、Li P［6］等研究提示在特定人群中，低劑量（60 mg、45 mg）與常規(guī)劑量（90 mg）的替格瑞洛可以獲得同樣的的抗血小板效應(yīng)，且低劑量組出血、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。本研究通過觀察CABG 術(shù)后患者低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療的臨床效果，為優(yōu)化冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后抗血小板治療方案提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月至2019 年5 月鄭州市第七人民醫(yī)院共198 例行CABG 患者納入研究，其中觀察組97 例，男47 例，女50 例，年齡（56.3±6.2）歲；對照組101 例，男51 例，女50 例，年齡（54.6±7.1）歲。本研究為病例對照研究，觀察組CABG 術(shù)后患者采用替格瑞洛60 mg，每日2次聯(lián)合阿司匹林100 mg/d雙聯(lián)抗血小板治療，對照組采用替格瑞洛90 mg，每日2 次聯(lián)合阿司匹林100 mg/d。本研究來自河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目LHGJ 20191118—《低劑量替格瑞洛對漢族ACS 血運(yùn)重建患者療效和安全性觀察》，已通過鄭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批號IEC-C-007-A09-V1.0，所有患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18 周歲，小于80 周歲；（2）冠狀動(dòng)脈多支病變擬行CABG；（3）同意簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急診CABG 或同期行其他心臟手術(shù)的患者；（2）術(shù)后需服用其他抗凝藥物的患者；（3）嚴(yán)重出血傾向的患者；（4）需要應(yīng)用其他二磷酸腺苷受體拮抗劑或IIb/IIIa 受體拮抗劑的患者；（5）嚴(yán)重心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)＜40%）、嚴(yán)重肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶高于3 倍以上）、嚴(yán)重腎功能不全需要透析者以及呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ鐕?yán)重哮喘、慢性阻塞性肺疾?。?、免疫功能缺陷等的患者；（6）依從性差、妊娠或哺乳期婦女；（7）應(yīng)用CYP3A 中重度抑制劑。

1.2 研究終點(diǎn)和隨訪方法

本研究主要終點(diǎn)為術(shù)后1 年主要心腦血管不良事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCEs）包括全因死亡、腦血管意外、心肌梗死和靶血管再血管化的發(fā)生率。次要終點(diǎn)為出血、呼吸困難等不良事件的發(fā)生率。術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月及1 年門診或電話隨訪。

1.3 安全性和耐受性評估

出血事件依據(jù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）定義的出血標(biāo)準(zhǔn)。（1）嚴(yán)重出血：造成嚴(yán)重死亡的出血、顱內(nèi)出血以及血紅蛋白快速下降大于50 g/L。（2）次要出血：暫時(shí)不需要處理的可觀察到的出血，血紅蛋白下降在30～50 g/L。（3）輕微出血：血紅蛋白下降不明顯（小于30 g/L），牙齦出血、皮下出現(xiàn)淤點(diǎn)淤青等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有分析均應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行。連續(xù)性變量用（）表示，采用t檢驗(yàn)。分類變量以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前基線資料比較

兩組患者術(shù)前年齡、性別、并發(fā)癥、既往病史、左心室射血分?jǐn)?shù)、冠狀動(dòng)脈病變程度（SYNTAX 評分）等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者術(shù)前基線資料比較 ［n（%），］

表1 兩組患者術(shù)前基線資料比較 ［n（%），］

注：#冠狀動(dòng)脈病變評分系統(tǒng)［28］；*Fisher 檢驗(yàn)

2.2 兩組患者研究終點(diǎn)情況比較

兩組患者術(shù)后1 年MACCEs 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后1 年出血事件發(fā)生率、呼吸困難發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者研究終點(diǎn)情況比較 ［n（%）］

3 討論

抗血小板治療可以改善CABG 患者旁路血管通暢率，降低圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率［8-9］，目前常用的抗血小板策略為阿司匹林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑，由于氯吡格雷廣泛存在抵抗［10-11］，新型P2Y12 受體拮抗劑替格瑞洛逐漸得到心外科醫(yī)生的關(guān)注。長期應(yīng)用替格瑞洛可使冠狀動(dòng)脈多支病變患者M(jìn)ACCEs 的絕對和相對風(fēng)險(xiǎn)顯著降低［12］。

與氯吡格雷相比，常規(guī)劑量替格瑞洛在亞洲人群中的出血（包括顱內(nèi)出血和其他致命性出血）、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率更高［13-15］。PLATO 試驗(yàn)顯示，替格瑞洛能降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但呼吸困難的發(fā)生率增加［16］。替格瑞洛的不良反應(yīng)與藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、患者的原患疾病、年齡、性別及患者身體特質(zhì)相關(guān)，且呈現(xiàn)劑量依賴性［17］，目前臨床上缺乏其相關(guān)拮抗劑。亞洲人群中對替格瑞洛的生物利用度明顯高于高加索人群［6］，因此，能否通過服用低劑量替格瑞洛以降低不良反應(yīng)發(fā)生，同時(shí)可以獲得同常規(guī)劑量同樣滿意的血小板抑制率成為近些年國內(nèi)臨床研究的熱點(diǎn)［18］。

PEGASUS-54 等研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征、既往心肌梗死患者服用低劑量替格瑞洛，可獲得同樣的抗血小板效應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低［5-6，19-21］。Li 等［6］研究顯示，中國健康人群服用低劑量（45 mg）或常規(guī)劑量（90 mg）的替格瑞洛可以獲得同樣的的抗血小板效應(yīng)，且低劑量組出血、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。Hiasa 等［22］報(bào)道，在亞洲人群經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或急性冠狀動(dòng)脈綜合征大于3 個(gè)月的患者中替格瑞洛45 mg組血小板聚集抑制率稍低于常規(guī)劑量組，但仍高于氯吡格雷組。

對于CABG 術(shù)后患者，服用低劑量替格瑞洛能否獲得良好的遠(yuǎn)期效果目前尚缺乏相關(guān)研究。目前國內(nèi)商品化替格瑞洛的劑型為90 mg 和60 mg，在本研究中，低劑量替格瑞洛組采用的是60 mg劑型，與常規(guī)劑量組相比較，二者術(shù)后1年MACCEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示服用低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可以獲得較為滿意的抗血小板效果；但60 mg 組患者出血、呼吸困難發(fā)生率低于90 mg 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示在CABG 術(shù)后患者中，低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療在保證抗血小板治療效果的前提下，可以降低出血、呼吸困難等不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有較好的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。

研究局限性：本研究為單中心研究，小樣本量及較短的隨訪時(shí)間會影響試驗(yàn)結(jié)果，橋血管的1 年通暢率缺乏計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（CTA）或冠狀動(dòng)脈造影的結(jié)果來支撐；需要多中心、大樣本量及更長隨訪時(shí)間的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步評價(jià)CABG 術(shù)后低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的抗血小板效果。

總之，在CABG 術(shù)后患者中，低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療具有較好的近中期獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，遠(yuǎn)期結(jié)果需要進(jìn)一步的隨訪觀察。