李星云，江德勤，周 宏

（自貢市第四人民醫(yī)院兒科，四川 643000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一種以全身血管炎為病理改變特點(diǎn)的急性出疹性疾病，好發(fā)于5 歲以下兒童。KD常累及心血管系統(tǒng)，20%～25%患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷（coronary artery lesion，CAL），且經(jīng)免疫丙種球蛋白（intravenous immunoglobin G，IVIG）治療后仍存在3%～5%患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤，KD 已成為小兒后天心臟疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素［1-2］。目前，超聲心動(dòng)圖仍為KD 并發(fā)CAL 診斷的主要方法，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)可能比實(shí)際CAL 程度低。可溶性人基質(zhì)裂解素-2（soluble suppression of tumorigenicity-2，sST2）為新型心血管病生物標(biāo)志物，可通過ST2/白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化、免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［3］；有部分研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哐錽ST2 濃度異常增高，且與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4］。但目前sST2 在KD 并發(fā)CAL 早期診斷的研究尚無報(bào)道，本研究旨在探討血清sST2 濃度在KD 并發(fā)CAL 患兒早期診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年10 月至2019 年12 月自貢市第四人民醫(yī)院住院治療的155 例KD 患兒的臨床資料，KD 診斷符合2005 年日本厚生省制定的KD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，CAL 診斷符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且排除心肌病、心臟瓣膜?。患?xì)菌及病毒感染；慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘；惡性腫瘤；對(duì)IVIG 治療耐受患兒。其中無CAL 組99 例，男53 例，女46 例，年齡（2.64±0.71）歲；合并CAL組56例，男29例，女27例，年齡（2.75±0.68）歲。根據(jù)KD 冠狀動(dòng)脈病變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［7］將CAL 組患兒分成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張亞組30 例、小中型冠狀動(dòng)脈瘤亞組15 例及巨大冠狀動(dòng)脈瘤亞組11 例。同期，選取本院體檢科健康檢查正常兒童30 名為對(duì)照組，男17 例，女13 例，年齡（2.68±0.65）歲。3 組研究對(duì)象性別、年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入選兒童家屬均簽署知情同意書，本次研究通過本院倫理委員會(huì)審查。

1.2 方 法

所有患兒入院后24 h 內(nèi)給予IVIG 治療，即予2 g/（kg·d）凍干靜脈注射人免疫球蛋白（博雅生物制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10980009）沖擊治療，30 mg/（kg·d）阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）口服。收集所有患兒及對(duì)照組外周靜脈血5 mL，乙二胺四乙酸抗凝，3 000 r/min 離心3 min 后取血清層，-20 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中sST2 濃度，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D 公司。并檢測(cè)KD 患兒白蛋白、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、血小板及紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等指標(biāo)，超聲心動(dòng)圖檢查冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 22.0 進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。采用Logistic回歸分析KD 合并CAL 風(fēng)險(xiǎn)因素，并采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清sST2、CRP的診斷價(jià)值。采用Pearson相關(guān)分析對(duì)各因素的相關(guān)性進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，非CAL 組和CAL 組患兒血清sST2、CRP 濃度和WBC 計(jì)數(shù)、ESR 均顯著增高，而血清白蛋白濃度、血小板計(jì)數(shù)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；非CAL 組與CAL 組上述指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 ［］

表1 3 組研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 ［］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與非CAL 組比較，1）*P＜0.05

2.2 血清sST2 與相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析

將CAL 組患兒血清sST2、CRP、白蛋白濃度及WBC 計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、ESR 等變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示sST2（OR=1.637，95%CI：1.242～2.067，P＜0.001）、CRP（OR=1.041，95%CI：1.005～1.135，P＜0.05）均為KD 合并CAL 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。經(jīng)Pearson 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，sST2與CRP 呈正相關(guān)（r=0.864，P=0.026）。

2.3 不同冠狀動(dòng)脈損傷程度患兒血清sST2 濃度比較

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張亞組、小中型冠狀動(dòng)脈瘤亞組及巨大冠狀動(dòng)脈瘤亞組患兒血清sST2 濃度、冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同CAL 程度患兒血清sST2 濃度及冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑比較 ［］

表2 不同CAL 程度患兒血清sST2 濃度及冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑比較 ［］

2.4 血清sST2 診斷KD 合并CAL 的效能

血清sST2 診斷KD 合并CAL 的ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.843，診斷臨界值為73.57 μg/L，CRP 診斷KD 合并CAL 的AUC 為0.706，診斷臨界值為58.73 mg/L，sST2 與CRP 診斷KD 合并CAL 的AUC 比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 血清sST2、CRP 診斷KD 合并CAL 的ROC 圖

3 討論

KD 為免疫介導(dǎo)的急性血管炎綜合征，CAL 為KD 最常見的并發(fā)癥，以冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張多見，部分可發(fā)展為冠狀動(dòng)脈瘤［8］，從而誘發(fā)缺血性心臟病和心肌梗死，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后。KD 并發(fā)CAL 早期臨床表現(xiàn)不典型，易造成漏診和延誤治療［9］。因此，早期診斷CAL 顯得尤為重要。sST2 為心肌損傷、心肌纖維化和心臟重構(gòu)的新型生物標(biāo)志物，2014 年被中國(guó)心力衰竭診斷與治療指南［10］用于心力衰竭危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷。有學(xué)者認(rèn)為sST2在高危冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┰缙谧R(shí)別和冠心病危險(xiǎn)分層中具有重要價(jià)值［11］。為此，本研究探討sST2 在KD 并發(fā)CAL 早期診斷中的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，合并CAL 的KD 患兒血清sST2 濃度較未發(fā)生CAL 的KD 患兒及健康兒童顯著增高，且隨著CAL 嚴(yán)重程度的增加，sST2 濃度呈顯著增高，提示血清sST2 濃度與KD 并發(fā)CAL 存在密切關(guān)系。sST2 可以由IL-33 激活，并受控于機(jī)體的免疫調(diào)控中。ST2 基因編碼的蛋白有跨膜型ST2（ST2L）及sST2 兩種亞型，ST2L 與IL-33 配體結(jié)合可促進(jìn)Th2 型免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗局部纖維化及巨噬細(xì)胞形成的反應(yīng)過程［13］；sST2 亦可特異性結(jié)合IL-33 配體，從而阻斷IL-33/ST2L 信號(hào)通路介導(dǎo)的生物學(xué)作用［14］。本研究多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，sST2 與CRP 為KD 并發(fā)CAL 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且二者呈正相關(guān)；而ROC 分析結(jié)果顯示，在預(yù)測(cè)KD 并發(fā)CAL 中sST2 的AUC 為0.843，與CRP（AUC 為0.706）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步表明sST2 在KD 并發(fā)CAL 診斷中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。何非等［15］研究表明，隨著冠心病患者Gensini 積分的增高和冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)的增加，血清sST2 濃度增高，且與二者呈正相關(guān)，與本研究的結(jié)果較為一致，這些均提示sST2 與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)，但其具體作用機(jī)制尚未明確。CAL 時(shí)慢性炎癥被認(rèn)為是促進(jìn)斑塊形成的關(guān)鍵因素。死亡原因?yàn)镵D 并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤患兒的病理診斷結(jié)果顯示，損傷冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完全破壞，內(nèi)膜纖維化，并有大量中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞聚集。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33/ST2L 信號(hào)通路能抑制動(dòng)脈壁慢性炎癥，增強(qiáng)動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性，減少心血管內(nèi)皮損傷［16］。而sST2阻斷了IL-33/ST2L 信號(hào)通路，進(jìn)而阻斷了該通路的心臟保護(hù)機(jī)制。載脂蛋白E（ApoE）動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠研究證實(shí)，外源性注射IL-33 能誘導(dǎo)輔助性T1 細(xì)胞（促進(jìn)促炎因子合成，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)）向輔助性T2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，降低機(jī)體輔助性T1 細(xì)胞因子，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊明顯縮?。?7］。反之，注射sST2 可加速載脂蛋白E－/－小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化的形成，競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-33/ST2L 通路，使輔助性T1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，并增大斑塊體積［18］，加重CAL。另一方面，IL-33/ST2L 通路對(duì)心血管機(jī)械牽張力能作出靈敏的應(yīng)答。CAL 后血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變，心肌組織血流功能不足，心肌細(xì)胞機(jī)械壓力增加，進(jìn)而刺激心肌細(xì)胞和纖維細(xì)胞表達(dá)sST2。

綜上所述，血清sST2 與CAL 密切相關(guān)，可作為KD 并發(fā)CAL 的早期診斷的可靠指標(biāo)。但是由于KD 在早期主要是血管炎癥造成血管的病變，冠狀動(dòng)脈還未梗死，心肌處于急性炎癥期，本研究只是發(fā)現(xiàn)了急性炎癥期sST2 的異常升高，其作用機(jī)制及其是否為炎癥期的特異性指標(biāo)尚需要更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。同時(shí)，由于本研究納入樣本量較少，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚，有待擴(kuò)大研究樣本、多中心深入研究，為KD 并發(fā)CAL 的早期診斷和臨床治療提供參考。