史曉荷，張生清，邱欣帆，郭 蘭

［1.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510000；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）廣東省心血管病研究所，廣州510000］

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）與先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）常息息相關(guān)，如果CHD 未經(jīng)治療或無(wú)后期康復(fù)，可能會(huì)發(fā)展為PAH。PAH 會(huì)導(dǎo)致肺小動(dòng)脈閉塞、血管炎癥和重構(gòu)、內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致肺血管阻力（pulmonary vescular resistance，PVR）增加，最終導(dǎo)致右心衰竭。PAH 顯著增加了CHD 患者的發(fā)病率和病死率，大約10%的成年CHD 患者存在PAH［1］，其臨床癥狀無(wú)特異性，易誤診漏診。盡早對(duì)CHD 合并PAH 患者進(jìn)行評(píng)估，具有重要的臨床意義。右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）及肺動(dòng)脈造影是判斷PAH 的“金標(biāo)準(zhǔn)“。RHC 可以明確血流動(dòng)力學(xué)的情況，是評(píng)估右心功能和預(yù)后的重要工具之一。但是RHC 作為一種侵入性檢驗(yàn)，價(jià)格昂貴，可能會(huì)出現(xiàn)假性動(dòng)脈瘤、心臟和血管破裂、氣胸等并發(fā)癥。近幾年來(lái)，臨床上試圖找出預(yù)測(cè)PAH 的非侵入性檢查，以提高篩查試驗(yàn)的效能、降低成本和臨床風(fēng)險(xiǎn)。6 min 步行試驗(yàn)（6-minute walking test，6MWT）簡(jiǎn)單易行，可評(píng)價(jià)患者心、肺等各系統(tǒng)的功能和代償水平［2］。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise test，CPET）是更能夠全面客觀(guān)地反映心功能受損程度、心肺功能儲(chǔ)備和評(píng)估預(yù)后的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法。此外，PAH引起的右心室壁壓力升高可引起心肌細(xì)胞釋放N末端腦鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP），NT-proBNP 也是判斷右心功能不全的重要指標(biāo)［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP 濃度、6MWT 距離及RHC 血流動(dòng)力學(xué)可能相關(guān)［4-5］，但在CHD 患者中的關(guān)系尚不明確。本文目的在于研究CHD 患者中NT-proBNP 濃度、6MWT、CPET 和RHC 得出的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性地納入了31 例2015 年5 月至2016 年11月于廣東省人民醫(yī)院首次住院診療的CHD患者，其中2 例患者因未完成CPET 測(cè)試被剔除；29 例患者中，女性占比55.17%，患者入選流程見(jiàn)圖1?；颊呒~約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)在Ⅰ～Ⅲ級(jí)。全部患者在住院期間行介入治療或外科手術(shù)治療前完成癥狀限制性CEPT，繼而接受RHC。PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面靜息狀態(tài)下RHC 測(cè)肺動(dòng)脈平均壓（mean pressure of pulmonary artery，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPAa），肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）＞3 Wood units［6］。本研究得到廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書(shū)。

圖1 患者入選流程圖

1.2 患者一般資料采集方法

收集包括所有患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），記錄吸煙史、原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、糖尿病病史、心功能分級(jí)、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等。

1.3 N 末端腦鈉肽前體檢測(cè)方法

收集入院當(dāng)天清晨患者測(cè)得的血清NT-proBNP濃度。根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ESC/ERS）指南，NT-proBNP濃度按閾值＜300 ng/mL、300～1 400 ng/mL、＞1 400 ng/mL 表示PAH 患者1 年病死率的低、中、高危［7］。

1.4 6 min 步行試驗(yàn)

6MWT根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)指南［8］進(jìn)行。向患者解釋測(cè)試的目的和方法后，患者靜坐至少15 min。試驗(yàn)所用的走廊是一條長(zhǎng)30 m的平坦的硬地，囑患者盡量按自己所能承受的最快速度來(lái)回走6 min。當(dāng)患者出現(xiàn)面色蒼白、胸痛、呼吸困難、頭暈、極度肌肉疲勞時(shí)停止行走，并盡早恢復(fù)行走。記錄6 min內(nèi)所行走的距離，同時(shí)測(cè)定試驗(yàn)前后血壓、心率（heart rate，HR）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼吸困難評(píng)分（Borg 量表）。

1.5 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

使用意大利科時(shí)邁（COSMED S.R.L.）公司K4b2型心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格多級(jí)定標(biāo)后，受試者在功率自行車(chē)（Ergoselect，Ergoline 900，Germany）上進(jìn)行癥狀限制性最大極限運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，使用經(jīng)指脈搏血氧飽和度儀監(jiān)測(cè)SpO2（Heal Force，PC-60C1，中國(guó)），測(cè)試采用Ramp方案。無(wú)不適癥狀出現(xiàn)時(shí)，鼓勵(lì)患者竭盡全力。各項(xiàng)的預(yù)計(jì)值參考Wasserman 公式。記錄CEPT 參數(shù)包括HR、氧脈搏［耗氧量（oxygen consumption，VO2）/HR］、峰值攝氧量（peak oxygen uptake，peakVO2）、潮氣末CO2分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2）、二氧化碳排出量（carbon dioxide output，VCO2）、分鐘通氣量（minute ventilation，VE）等。采用V-slope 法確定無(wú)氧閾點(diǎn)（anaerobic threshold，AT）。VO2/HR主要反映的是在峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)每搏量的變化，取決于外周組織對(duì)氧的利用量。VE/VCO2定義為每排出1 L 的二氧化碳（CO2）與所需要的通氣量（VE）的關(guān)系。通氣效率有兩種表達(dá)方式：VE/VCO2的斜率（VE/VCO2slope）和VE/VCO2在A(yíng)T 的比值（VE/VCO2@AT）。氧通氣當(dāng)量（VE/VO2@AT）是指消耗1 L 攝氧量時(shí)所需要的通氣量。CO2通氣當(dāng)量斜率（VE/VCO2slope）為從運(yùn)動(dòng)開(kāi)始到通氣補(bǔ)償點(diǎn)間的斜率。peak PETCO2是指呼氣末肺泡中最高CO2分壓值，其臨床意義與VE/VCO2大致相同。攝氧效率平臺(tái)（oxygen uptake efficiency plateau，OUEP）采用連續(xù)90 s 的VO2/VE 的最大平均值。攝氧效率斜率（oxygen uptake efficiency slope，OUES）定義為機(jī)體攝入氧氣增加量相對(duì)于10 倍每分鐘VE 增加量的斜率［9］。試驗(yàn)過(guò)程中有2例患者CEPT未達(dá)AT：1例為34 歲女性，心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；另1 例為22 歲女性，心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)。兩位患者均為重度PAH 患者，因雙下肢疲勞提前終止測(cè)試。

1.6 右心導(dǎo)管檢查方法

全部患者在住院期間完成6MWT、CPET 等檢查后，行介入治療或外科手術(shù)治療前進(jìn)行RHC。記錄右心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括mPAP、肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）等指標(biāo)。

1.7 研究終點(diǎn)和隨訪(fǎng)

本研究納入的CHD 患者均接受藥物治療。患者出院后隨訪(fǎng)方法為門(mén)診隨訪(fǎng)或電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間為5 年。本研究的臨床終點(diǎn)為急性心力衰竭住院和心血管死亡的復(fù)合事件。末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2021 年11 月。如臨床事件的診治過(guò)程在外院發(fā)生，則以病歷資料為“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，行卡方（χ2）檢驗(yàn)。對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行線(xiàn)性相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者基線(xiàn)資料

29 例入選患者的基線(xiàn)資料詳見(jiàn)表1。

表1 入組患者的基線(xiàn)資料 ［n（%），］

表1 入組患者的基線(xiàn)資料 ［n（%），］

2.2 并發(fā)肺動(dòng)脈高壓和非并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的右心導(dǎo)管檢查參數(shù)比較

29例患者均行RHC，其中22例患者并發(fā)不同程度的PAH。并發(fā)PAH 組患者的mPAP，NT-proBNP濃 度，peakVO2，AT，通氣當(dāng)量（VE/VO2@ AT、VE/VCO2@AT、VE/VCO2slope）與非并發(fā)PAF 組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者6MWT、peak HR、左心室射血分?jǐn)?shù)、第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FVC/FEV1）、一秒率（FEV1%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 并發(fā)PAH 和非并發(fā)PAH 患者的RHC 參數(shù)比較［］

表2 并發(fā)PAH 和非并發(fā)PAH 患者的RHC 參數(shù)比較［］

注：OUE @ AT 為無(wú)氧閾時(shí)攝氧效率

2.3 線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果

線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果顯示，6MWT 與肺動(dòng)脈壓力無(wú)明顯相關(guān)性，NT-proBNP 與肺血流動(dòng)力學(xué)有較弱的相關(guān)性，CPET 部分參數(shù)與肺血流動(dòng)力學(xué)有顯著相關(guān)性；所有患者中，peakVO2、AT、PETCO2、OUEP、OUES、VO2/HR 與mPAP 呈負(fù)相關(guān)。其中，peak PETCO2與mPAP 呈強(qiáng)線(xiàn)性相關(guān)；NT-proBNP、VE/VO2、VE/VCO2、VE/VCO2斜率與mPAP 呈顯著正相關(guān)，見(jiàn)表3 和圖2。

表3 線(xiàn)性相關(guān)分析結(jié)果

圖2 部分CPET、6MWT、NT-proBNP 與RHC 測(cè)得血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的相關(guān)關(guān)系散點(diǎn)圖（圖2A-E 分別為CPET 參數(shù)peak-VO2、VE/VCO2、VE/VCO2 slope、6MWT、NT-proBNP 與mPAP 的相關(guān)關(guān)系散點(diǎn)圖）

2.4 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)終止原因分析

CPET 終止原因中，雙下肢疲勞共16 例，其中PAH 患者有11 例（占比68.8%）；呼吸困難11 例，其中并發(fā)PAH 組出現(xiàn)9 例；室性心動(dòng)過(guò)速出現(xiàn)2 例，均為PAH 組患者。結(jié)合患者的呼吸儲(chǔ)備，出現(xiàn)呼吸困難的11 例患者中，有7 例患者的呼吸儲(chǔ)備用盡（非PAH 組2 例，PAH 組5 例）。并發(fā)PAH 組與非并發(fā)PAH 組患者終止CPET 的主要原因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.321）。

2.5 隨訪(fǎng)及預(yù)后

患者首次出院后5 年進(jìn)行隨訪(fǎng)（2020 年5 年至2021 年11 月），記錄不良事件的發(fā)生。不良事件指本臨床試驗(yàn)受試者首次住院出院后到隨訪(fǎng)結(jié)束期間出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，包括手術(shù)并發(fā)癥、由任何原因造成的死亡、再住院、心血管事件等。通過(guò)隨訪(fǎng)，非PAH 組患者均無(wú)不良事件的發(fā)生。合并PAH 組的任何原因再住院率為45.5%（n=8），再發(fā)率為13.6%（n=3），有2 例患者出現(xiàn)心搏驟停事件，其中1 例患者死亡，死亡原因?yàn)樾牧λソ摺Ｔ撍劳龌颊逳T-proBNP 濃度＞1 400 pg/mL，根據(jù)2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ESC/ERS）指南［7］，該患者屬于高危人群。

3 討論

早期識(shí)別高危的CHD-PAH 患者并給予合理的治療方案極為重要。有研究表明，可以用右心房壓力、肺血管阻力、NT-proBNP、6MWT 等多個(gè)指標(biāo)從不同角度來(lái)評(píng)價(jià)PAH 疾病的嚴(yán)重性［10］。但這些指標(biāo)只能反映部分的病理生理功能改變，并不能全面反映PAH 的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況。CPET 可以評(píng)估患者對(duì)運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)需求的能力，同時(shí)研究細(xì)胞、心血管和通氣系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)壓力下的變化情況，能夠客觀(guān)地量化運(yùn)動(dòng)能力并確定運(yùn)動(dòng)受限和心血管疾病的潛在相關(guān)機(jī)制。CEPT可在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下整體、準(zhǔn)確、客觀(guān)地評(píng)估受試者的心肺功能狀態(tài)，故對(duì)于評(píng)價(jià)PAH 嚴(yán)重程度及預(yù)后方面有很好的優(yōu)越性［11-12］。

本研究選取29例PAH患者，評(píng)價(jià)其N(xiāo)T-proBNP濃度、RHC 與CPET 參數(shù)的相關(guān)性。在所有PAH患者中，NT-proBNP 濃度、CPET 的有氧能力、循環(huán)效率、通氣效率等參數(shù)與肺動(dòng)脈壓力存在顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，在成年CHD-PAH 患者中，6MWT 與RHC 參數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性；而隨著肺動(dòng)脈壓力的增加，CPET 結(jié)果提示peakVO2降低、通氣效率受損、對(duì)運(yùn)動(dòng)的血壓反應(yīng)遲鈍等。NT-proBNP濃度是反映右心室重構(gòu)的指標(biāo)，與血液的流動(dòng)性指標(biāo)相關(guān)，能夠反映PAH 的嚴(yán)重程度［13］。NTproBNP 是一種由心室肌細(xì)胞所分泌的肽類(lèi)激素，NT-proBNP 的濃度能夠反映出心功能的負(fù)荷情況，當(dāng)心室壓力升高、心容量負(fù)荷增大時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)合成分泌更多的NT-proBNP。因此，NT-proBNP濃度與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)CEPT 的多項(xiàng)指標(biāo)與肺動(dòng)脈壓力有較強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系，可輔助評(píng)價(jià)PAH 的嚴(yán)重程度，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的氣體交換測(cè)量結(jié)果提示患者肺血管病變的變化，與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)［14-15］。既往研究發(fā)現(xiàn)，peakVO2是多種心血管疾病發(fā)病率和病死率的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括獲得性心力衰竭、PAH 和CHD［16］。Poggio 等［17］的Meta 分析中得出，VE/VCO2斜率對(duì)心力衰竭患者的嚴(yán)重心血管事件的預(yù)測(cè)效能高于峰值攝氧量。當(dāng)發(fā)生PAH 時(shí)，肺血管阻力的增加引起右心排血量下降，導(dǎo)致通氣血流比失調(diào)、死腔量增加，通氣效率下降；PAH 患者的乳酸堆積、外周化學(xué)感受器敏感性增強(qiáng)、肺泡-毛細(xì)血管膜通透性的下降均可引起呼吸的高通氣（VE 增加），從而降低通氣效率。因此，VE/VCO2斜率可很好地預(yù)測(cè)PAH 患者預(yù)后［17］。結(jié)合既往研究可得知，RHC 測(cè)得的mPAP 和CEPT 的VE/VCO2斜率為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，VE/VCO2斜率也可作為PAH 不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素［18-20］。CEPT 的氣體交換檢測(cè)結(jié)果有助于了解心臟、肺和循環(huán)系統(tǒng)之間的相互作用。

本研究所有患者在CEPT 過(guò)程中，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，非PAH 組和PAH 組患者終止CPET 的主要原因比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明對(duì)無(wú)嚴(yán)重癥狀的CHD 合并PAH 患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)測(cè)試是安全實(shí)用的，可以在有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下進(jìn)行，多數(shù)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。CPET 對(duì)于CHD 患者尤其重要，這些患者由于對(duì)自身局限性的長(zhǎng)期適應(yīng)，通常不太清楚自身運(yùn)動(dòng)耐量。隨著越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)CPET 在CHD 中的預(yù)測(cè)作用，CPET 的適應(yīng)證已擴(kuò)大到疾病進(jìn)展的識(shí)別（通過(guò)系列評(píng)估）、治療干預(yù)的影響評(píng)估、移植評(píng)估和運(yùn)動(dòng)處方［21］。2020 年歐洲心臟學(xué)會(huì)心血管疾病患者運(yùn)動(dòng)心臟病學(xué)和運(yùn)動(dòng)指南建議將CPET 等一系列的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)納入長(zhǎng)期隨訪(fǎng)方案［22］。

綜上所述，在CHD 人群中，CPET 參數(shù)、NTproBNP 濃度與RHC 測(cè)得的肺動(dòng)脈壓有較強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系，可輔助評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，但6MWT 似乎與肺動(dòng)脈壓力無(wú)關(guān)。

本研究不足在于：（1）單中心、樣本量少。國(guó)內(nèi)成人CHD 患者CEPT 的相關(guān)研究較少，對(duì)于CEPT 的相關(guān)指標(biāo)和預(yù)后的關(guān)系無(wú)法直接判斷，因此需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的研究來(lái)證實(shí)。（2）研究對(duì)象大多數(shù)為中年患者，因此無(wú)法可靠地完成關(guān)于年齡的亞組分析，并且無(wú)法探索研究中年齡依賴(lài)的相關(guān)性特征。（3）此外，由于沒(méi)有對(duì)研究對(duì)象性別比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，因此本研究中患者的性別依賴(lài)相關(guān)性的影響并未考慮。（4）CPET 依賴(lài)于模式識(shí)別來(lái)進(jìn)行準(zhǔn)確檢測(cè)，一些較重的CHD-PAH 患者盡全力仍可能無(wú)法達(dá)到AT。

利益沖突聲明：所有作者在研究過(guò)程中或得到的研究結(jié)果未受到某機(jī)構(gòu)或廠(chǎng)商的影響。