譚皓文，劉滔滔，羅盧萍，陳穎

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530021；2.廣西梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣西 梧州 543001)

0 引言

替加環(huán)素屬于甘環(huán)素的新型抗菌藥物，2005年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市，2011年11月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。該藥通過(guò)與核糖體30S亞單元結(jié)合，阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成；其具有廣譜的抗菌活性，尤其對(duì)多重耐藥細(xì)菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌腸桿菌科和鮑曼不動(dòng)桿菌)具有抗菌活性，因此替加環(huán)素在臨床應(yīng)用中常用于多重耐藥細(xì)菌的感染。《國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2017]10號(hào)）提出，要強(qiáng)化替加環(huán)素等特殊使用級(jí)抗菌藥物管理，有效控制替加環(huán)素耐藥。本文就使用替加環(huán)素用于治療多重耐藥菌（包括MDR/XDR/PDR）感染的病例共36例進(jìn)行匯總分析，現(xiàn)作報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用合理用藥PASS系統(tǒng)，抽取梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院2019年6月-2021年6月使用替加環(huán)素病例資料。本次調(diào)查共收集到42例年齡均大于18歲的患者使用替加環(huán)素的病例，其中6例使用替加環(huán)素療程未達(dá)3d被排除在本次調(diào)查范圍，最后剩36例病例均用于多重耐藥細(xì)菌感染的救治。其中男29例，女7例；平均年齡（63.86±15.01）歲；平均住院天數(shù)（40.80±26.53）d；使用替加環(huán)素平均療程（10.98±7.43）d。

納入標(biāo)準(zhǔn)：使用替加環(huán)素（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：50mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133044）3d以上的住院患者；年齡大于18歲患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：用于非多重耐藥細(xì)菌感染的患者；使用療程小于3d的患者；年齡小于18歲患者。

1.2 信息收集方法

采用回顧性調(diào)查，制定替加環(huán)素用藥評(píng)價(jià)調(diào)查表，收集使用了替加環(huán)素的姓名、性別、年齡、臨床診斷、感染部位、微生物送檢情況、替加環(huán)素使用情況、聯(lián)合用藥情況以及臨床轉(zhuǎn)歸等信息。對(duì)調(diào)查表進(jìn)行信息匯總、整理后，用于本次調(diào)查的分析與評(píng)價(jià)。

1.3 臨床結(jié)局的判斷

當(dāng)停止使用替加環(huán)素3d后患者感染癥狀體征消失以及感染指標(biāo)恢復(fù)正常，無(wú)需繼續(xù)使用抗菌藥物時(shí)，在本次調(diào)查分析中判斷為臨床治愈；如果患者感染的癥狀和體征持續(xù)存在、感染指標(biāo)持續(xù)異常，導(dǎo)致停止替加環(huán)素治療和增加其他抗生素治療，或出現(xiàn)死亡，在本次調(diào)查分析中則判斷為未愈。

2 結(jié)果

2.1 使用替加環(huán)素患者的臨床特點(diǎn)與替加環(huán)素的用藥指征及治愈率情況

在36例患者中，共有5例同時(shí)存在兩個(gè)感染部位的病例，因此替加環(huán)素共累計(jì)用于41例次的多重耐藥菌導(dǎo)致的感染病例救治，總體治愈率為43.9%。其中，替加環(huán)素用于其說(shuō)明書適應(yīng)證的復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染病例數(shù)11例，8例臨床治愈，治愈率為72.73%；用于其非說(shuō)明書適應(yīng)證的醫(yī)院獲得性肺炎、敗血癥、復(fù)雜性尿路感染例數(shù)30例，10例臨床治愈，治愈率為33.33%（10/30）。具體情況見表1、表2。

表1 使用替加環(huán)素患者的臨床特點(diǎn)

表2 替加環(huán)素的用藥指征及治愈率情況

2.2 替加環(huán)素給藥方案情況

2.2.1 替加環(huán)素給藥劑量和給藥療程

36例病例中，34例使用替加環(huán)素的常規(guī)給藥劑量，即首次劑量100mg qd，維持劑量50mg q12h；1例從常規(guī)給藥劑量下因全耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)維持劑量調(diào)整為100mg q12h；1例因全耐藥細(xì)菌直接使用100mg q12h。36例使用替加環(huán)素的給藥療程3～42d不等，給藥療程中位數(shù)為10d。本次調(diào)查替加環(huán)素的消耗量為403.5DDDs，用藥療程共397d，藥物利用指數(shù)DUI為1.02。

2.2.2 替加環(huán)素單藥或聯(lián)合用藥情況

36例病例中，單用替加環(huán)素7例；剩下29例均聯(lián)合用藥，29例聯(lián)合用藥的病例中存在9例聯(lián)合用藥發(fā)生變化；其中主要以聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦為主，占聯(lián)合用藥方案39.47%。具體聯(lián)合用藥情況見表3。

表3 替加環(huán)素聯(lián)合用藥情況

2.3 細(xì)菌病原學(xué)情況

36例使用替加環(huán)素的病例中，用藥前以及用藥后送檢均36例，微生物送檢率100%；替加環(huán)素主要用于多重耐藥細(xì)菌共41株，其中培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌最多共16株（其中1例患者痰標(biāo)本和血標(biāo)本均分離出鮑曼不動(dòng)桿菌），達(dá)40.0%。替加環(huán)素主要用于治療多重耐藥細(xì)菌的細(xì)菌病原學(xué)情況表4。

表4 替加環(huán)素主要用于治療多重耐藥細(xì)菌的細(xì)菌病原學(xué)情況

2.4 替加環(huán)素不良反應(yīng)

36例使用替加環(huán)素的病例中，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)共11例，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率30.56%，肝轉(zhuǎn)氨酶升高的比例在本次藥品不良反應(yīng)事件中占比較高，共有8例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率為22.22%；其次有2例患者出現(xiàn)血小板減少，1例患者出現(xiàn)惡心納差的不良反應(yīng)，詳情見表5。

表5 替加環(huán)素用于治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的病例的臨床特征

續(xù)表5

3 討論

3.1 適應(yīng)證

根據(jù)注射用替加環(huán)素說(shuō)明書，該藥的適應(yīng)證為復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎。本次調(diào)查中存在超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥的情況，如醫(yī)院獲得性肺炎、敗血癥、尿路感染。替加環(huán)素用于說(shuō)明書適應(yīng)證的治愈率72.73%高于超說(shuō)明書適應(yīng)證的治愈率33.33%，總治愈率43.9%。

3.1.1 復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染

替加環(huán)素的表觀分布容積大，在組織分布廣，報(bào)道[1]指出，替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染有效，已在多國(guó)用于多重耐藥細(xì)菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本次調(diào)查用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染共11例，目標(biāo)細(xì)菌為多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌、屎腸球菌、陰溝腸桿菌，最后8例治愈，獲得較好的治愈效果。

3.1.2 醫(yī)院獲得性肺炎

2008年亞太醫(yī)院獲得性肺炎專家共識(shí)將其推薦作為醫(yī)院獲得性肺炎中多重耐藥不動(dòng)桿菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌的一線用藥，以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的二線用藥[2]。2018年《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷和治療指南》指出，醫(yī)院獲得性肺炎（非VAP）危重患者和VAP的多重耐藥病原菌感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，其初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療或依據(jù)病原學(xué)建議，可考慮替加環(huán)素為聯(lián)合治療方案[3]?！犊咕幬锍f(shuō)明書用法專家共識(shí)》[4]提出，為確保療效及延緩細(xì)菌耐藥性發(fā)展，建議替加環(huán)素盡量采用聯(lián)合用藥。本次調(diào)查用于治療醫(yī)院獲得性肺炎的病例最多，但治愈率不高只有32%；治愈成功的患者均采用了聯(lián)合用藥，而治愈失敗患者中有2例單藥使用，這可能也是導(dǎo)致治療失敗的原因之一；另外總體治愈率不高可能與患者自身感染重，同時(shí)合并有其他并發(fā)癥的原因有關(guān)。

3.1.3 尿路感染

替加環(huán)素只有總劑量的22%以原型經(jīng)尿液排泄，因此其不被推薦用于治療復(fù)雜性尿路感染。但報(bào)道[5]提出替加環(huán)素尿液濃度約為7.5～11μg/mL比替加環(huán)素敏感性閾值(2μg/mL)高出數(shù)倍，這似乎對(duì)替加環(huán)素未批準(zhǔn)用于尿路感染提出了質(zhì)疑。另外，藥物活性可能依賴于膀胱內(nèi)的特定環(huán)境，包括尿液pH值、特定電解質(zhì)的濃度和其他局部因素，如存在前列腺病變導(dǎo)致替加環(huán)素組織分布廣泛，尿路感染臨床改善可能是由于對(duì)前列腺的充分滲透。近年來(lái)有相關(guān)報(bào)道替加環(huán)素用于治療多重耐藥細(xì)菌引起的復(fù)雜性尿路感染的成功案例[6-8]，高劑量的使用對(duì)重耐藥細(xì)菌引起的復(fù)雜性尿路感染可能更有用[9]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[10]提示替加環(huán)素對(duì)復(fù)雜性尿路感染的臨床反應(yīng)相對(duì)較好，為復(fù)雜性尿路感染的有限的臨床治療提供了可能的選擇。然而一項(xiàng)回顧性研究顯示，使用替加環(huán)素組與未使用替加環(huán)素組的微生物清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]；因此目前替加環(huán)素用于治療尿路感染存在爭(zhēng)議。

本研究中，2例替加環(huán)素用于治療多重耐藥細(xì)菌引起的復(fù)雜性尿路感染，替加環(huán)素聯(lián)合美羅培南治療泛耐藥的大腸埃希桿菌獲得了臨床治愈效果；而替加環(huán)素單藥用于治療多重耐藥的屎腸球菌未獲得臨床治愈的效果。因此對(duì)于復(fù)雜性尿路感染的治療，因臨床因細(xì)菌耐藥無(wú)藥可選需考慮選擇替加環(huán)素治療時(shí)，需評(píng)估患者用藥的獲益，并考慮是否需聯(lián)合用藥或增加給藥劑量后制定用藥方案。

3.1.4 血流感染

替加環(huán)素分布量大，穩(wěn)態(tài)分布容積500～700L（7～9L/kg），提示其在血液分布少，標(biāo)準(zhǔn)劑量下，替加環(huán)素血清Cmax不超0.87mg/L[12]。結(jié)合替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，較大的分布容積以及較高的蛋白結(jié)合力，其在血漿游離濃度很難維持較高的數(shù)值，在注射后，其濃度會(huì)出現(xiàn)一個(gè)快速下降，不管是濃度高于MIC還是時(shí)間大于MIC，都不能有理想數(shù)值，因此由于替加環(huán)素在血液中較小的分布率，決定了其在血流感染中的低效率，替加環(huán)素不是血流感染的首選[13-14]。本次調(diào)查中，替加環(huán)素用于血流感染治療目標(biāo)細(xì)菌為耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希桿菌各1例，均采用聯(lián)合用藥治療，僅用于治療耐藥的大腸埃希桿菌時(shí)取得臨床治愈效果，治愈率低。

3.1.5 多重耐藥菌鮑曼不動(dòng)桿菌的救治

本次調(diào)查中，替加環(huán)素用于多重耐藥菌鮑曼不動(dòng)桿菌的治療病例數(shù)最多，目前鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)潛在有效的抗菌藥物多重耐藥性地頻繁報(bào)道，使替加環(huán)素成為治療多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的最后治療手段之一。根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》提出，對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的感染，可以選擇由替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑、碳?xì)涿瓜╊?、多粘菌素E等抗菌藥物；對(duì)于全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，常需通過(guò)聯(lián)合藥敏實(shí)驗(yàn)篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案，多黏菌素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗菌藥物或替加環(huán)素是可供選擇的方案。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)《ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌感染的預(yù)防和管理》[15]指出，當(dāng)替加環(huán)素的MIC≤1mg/L時(shí)，替加環(huán)素是治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的復(fù)雜性皮膚感染和復(fù)雜性腹腔感染的合適選擇；當(dāng)替加環(huán)素的MIC≤1mg/L時(shí)，且鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其他藥物耐藥，則替加環(huán)素可作為鮑曼不動(dòng)桿菌引起的其他感染（特別是肺部感染）的定向治療選擇，負(fù)荷劑量200mg，維持劑量100mg q12h；且對(duì)于用于非說(shuō)明書適應(yīng)證的情況，建議聯(lián)合用藥。另外研究報(bào)道[16]，高劑量方案（負(fù)荷劑量200mg，隨后每12小時(shí)100mg）已成功且安全地用于多重耐藥細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，其中鮑曼氏桿菌約占病例的1/3。

本次調(diào)查中，15例替加環(huán)素用于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療均以聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行抗感染治療，其中以聯(lián)合舒巴坦復(fù)合制劑為主，聯(lián)合碳?xì)涿赶╊惪咕幬餅檩o進(jìn)行抗感染方案的制定，符合上述指南或共識(shí)的推薦治療方案。對(duì)于5例全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療，僅2例使用100mg q12h，或許存在用藥劑量不足的情況。最終本次調(diào)查的15例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎病例僅4例治愈，治愈率26.67%，由此可見由多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的醫(yī)院獲得性感染預(yù)后差；或許這也是替加環(huán)素未獲醫(yī)院獲得性肺炎適應(yīng)證考慮的原因之一。但對(duì)于耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌引起感染時(shí)，臨床往往面臨無(wú)藥可選的情況，因此臨床上選用替加環(huán)素治療耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染時(shí)需要結(jié)合患者感染部位、鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏的結(jié)果，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益謹(jǐn)慎用藥。

3.2 給藥方案

研究表明，說(shuō)明書推薦劑量對(duì)于重癥患者是不足的，足夠的抗菌藥物劑量對(duì)于膿毒癥或膿毒癥休克的患者尤其重要，低劑量可導(dǎo)致抗菌藥物活性不足和負(fù)面的治療結(jié)果[17]。目前較多研究表明替加環(huán)素首劑200mg,繼以100mg q12h給藥，可以提高多重耐藥革蘭陰性菌感染的VAP患者的預(yù)后[18]。2018年國(guó)家醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的“國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號(hào)”關(guān)于《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》中給藥方案提到，治療HAP或VAP時(shí)可增加劑量，維持劑量可達(dá)100mg，q12h；治療耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌引起的重癥感染可考慮劑量加倍。本次調(diào)查僅2例患者使用替加環(huán)素100mg q12h進(jìn)行抗感染治療，36例替加環(huán)素的DUI為1.02，說(shuō)明本次調(diào)查的病例使用的替加環(huán)素主要以其說(shuō)明書推薦的用法用量為主，若部分患者適當(dāng)加大劑量是否會(huì)有更好的治愈率值得商榷。

3.3 藥品不良反應(yīng)

成人患者使用替加環(huán)素中報(bào)道最多的不良事件是惡心（替加環(huán)素組vs比較劑：30% vs 16%）和嘔吐（替加環(huán)素組vs比較劑：20% vs 11%）[19-21]，大多數(shù)病例是輕微或中度的，發(fā)生在用藥的前幾天。惡心和嘔吐的發(fā)生率與劑量有關(guān)，與食物一起服用可改善耐受性[19-22]。其他常見的不良事件有：腹痛、腹瀉、肝功能酶升高等，罕見但重要或危及生命的不良事件包括急性胰腺炎、過(guò)敏性皮膚反應(yīng)、肝功能衰竭、血小板減少等。本次調(diào)查中，發(fā)生惡心嘔吐癥狀的患者不多，可能與調(diào)查的患者主要以重癥患者為主，未能訴說(shuō)胃部的不適癥狀；監(jiān)測(cè)到8例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高，這需要臨床及時(shí)評(píng)估肝功能的變化并根據(jù)肝功能變化調(diào)整用藥劑量；另外監(jiān)測(cè)到2例引起血小板下降的患者，這需要臨床評(píng)估患者用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，必要時(shí)使用升血小板藥物甚至輸注血小板。

4 總結(jié)

本調(diào)查提示，替加環(huán)素用于其說(shuō)明書適應(yīng)證的多重耐藥細(xì)菌感染的治愈效果高于非說(shuō)明書適宜的多重耐藥細(xì)菌的治愈效果。因此，臨床使用替加環(huán)素治療多重耐藥細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，特別是非說(shuō)明書的適應(yīng)證時(shí)，需結(jié)合患者感染的部位、細(xì)菌耐藥的情況，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益，制定合理的替加環(huán)素抗感染方案；用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)。此外，本次納入的替加環(huán)素病例例數(shù)較少，調(diào)查結(jié)論存在一定的局限性。