劉巍

【摘要】 目的：探討甲巰咪唑聯(lián)合比索洛爾對甲狀腺功能亢進患者甲狀腺功能、糖脂代謝及血清皮質(zhì)醇（Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）的影響。方法：選擇2019年

1月-2021年1月沈陽市第一人民醫(yī)院收治的100例甲狀腺功能亢進患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組及對照組，各50例。在甲巰咪唑治療基礎(chǔ)上，觀察組另給予比索洛爾治療，而對照組另給予普萘洛爾治療。記錄比較兩組治療前后促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、Cor、ACTH及β2-MG;統(tǒng)計比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：兩組治療前各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TSH、TC、TG、LDL-C、Cor及ACTH均高于治療前（P<0.05），TT4、TT3、FT4、FT3、FPG、2 h PG及β2-MG均低于治療前（P<0.05），觀察組TC、TG、LDL-C均低于對照組（P<0.05），兩組間TSH、TT4、TT3、FT4、FT3、FPG、2 h PG、Cor、ACTH及β2-MG比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：甲巰咪唑聯(lián)合比索洛爾治療甲狀腺功能亢進可有效改善甲狀腺功能、糖脂代謝、腎上腺皮質(zhì)功能及β2-MG，與甲巰咪唑聯(lián)合普萘洛爾相比，對脂代謝影響較小。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺功能亢進 甲巰咪唑 比索洛爾 皮質(zhì)醇 促腎上腺皮質(zhì)激素 β2-微球蛋白

Influence of Methimazole Combined with Bisoprolol on Thyroid Function， Glucose and Lipid Metabolism， Serum Cortisol， Adrenocorticotropic Hormone and β2-microglobulin in Patients with Hyperthyroidism/LIU Wei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： 056-060

[Abstract] Objective： To investigate the influence of Methimazole combined with Bisoprolol on thyroid function， glucose and lipid metabolism， serum cortisol （Cor）， adrenocorticotropic hormone （ACTH） and β2-microglobulin （β2-MG） in patients with hyperthyroidism. Method： A total of 100 patients with hyperthyroidism in the First Peoples Hospital of Shenyang from January 2019 to January 2021 were selected， and they were randomly divided into observation group and control group， with 50 cases in each group. On the basis of Methimazole treatment， the observation group was treated with Bisoprolol， while the control group was treated with Propranolol. Thyroid stimulating hormone （TSH）， total thyroxine （TT4）， total triiodothyronine （TT3）， free T4 （FT4）， free T3 （FT3）， fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， Cor， ACTH and β2-MG were recorded and compared between the two groups before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Result： There were no significant differences in various indicators between the two groups before treatment （P>0.05）; after treatment， TSH， TC， TG， LDL-C， Cor and ACTH in the two groups were higher than those before treatment （P<0.05）， while TT4， TT3， FT4， FT3， FPG， 2 h PG and β2-MG in the two groups were lower than those before treatment （P<0.05）; TC， TG and LDL-C in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）， there were no significant differences in TSH， TT4， TT3， FT4， FT3， FPG， 2 h PG， Cor， ACTH andβ2-MG between the two groups （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was slightly lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Methimazole combined with Bisoprolol in the treatment of hyperthyroidism can effectively improve thyroid function， glucose and lipid metabolism， adrenocortical function and β2-MG， compared with Methimazole combined with Propranolol， it has less influence on lipid metabolism.35452F5C-3464-4420-AED8-CB2C886658CA

[Key words] Hyperthyroidism Methimazole Bisoprolol Cortisol Adrenocorticotropic hormone β2-microglobulin

First-authors address： The First Peoples Hospital of Shenyang， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.015

甲狀腺功能亢進（甲亢）全球范圍內(nèi)發(fā)病率為1.2%，包括0.5%的顯性甲亢和0.7%亞臨床甲亢[1]，其特征為甲狀腺激素（TSH）合成和分泌增加，甲狀腺激素或其代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)人體新陳代謝率、食欲控制甚至交感神經(jīng)活動中有重要作用，TSH的交感神經(jīng)刺激也影響葡萄糖和脂質(zhì)代謝，使腎上腺皮質(zhì)應(yīng)急能力降低[2-4]。美國甲狀腺學會/臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會（ATA/AACE）指南推薦甲巰咪唑為甲亢首選治療藥物，其療效更好，半衰期和作用持續(xù)時間更長[5-6]，但其存在的主要問題為控制臨床癥狀較慢[7-8]。β受體阻滯劑可促進甲亢患者癥狀改善[5]，本研究就甲巰咪唑聯(lián)合比索洛爾對甲亢患者甲狀腺功能、糖脂代謝及血清皮質(zhì)醇（Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）的影響進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年1月沈陽市第一人民醫(yī)院收治的100例甲亢患者為研究對象。納入標準：（1）確診為甲亢[9];（2）可配合本研究;（3）年齡>18歲;（4）初次診斷甲亢。排除標準：（1）繼發(fā)性甲亢;（2）妊娠期或哺乳期女性;（3）精神疾病患者;（4）合并心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能疾病等患者;（5）對本研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組及對照組，各50例。本研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準同意，患者對本研究知情同意。

1.2 方法 兩組均給予甲巰咪唑[生產(chǎn)廠家：默克制藥（江蘇）有限公司，批準文號：國藥準字J20171078，規(guī)格： 10 mg/片]治療，10 mg/次，3次/d，口服，待甲狀腺激素水平接近正常后，逐漸減量至10 mg/d維持治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予比索洛爾（生產(chǎn)廠家：北京華素制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H10970082，規(guī)格：5 mg/片）治療，5～10 mg/次，1次/d，口服;對照組則在甲巰咪唑治療基礎(chǔ)上給予普萘洛爾（生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H12020151，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，3次/d，口服。兩組均治療2個月。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）采用放射免疫分析法檢測患者治療前及治療2個月后甲狀腺功能相關(guān)指標，包括促甲狀腺激素（TSH）、總甲狀腺素（TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、游離T4（FT4）、游離T3（FT3）;（2）比較兩組治療前及治療2個月后糖脂代謝指標，糖代謝指標包括空腹血糖（FPG）及餐后2 h血糖（2 h PG），脂代謝指標包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用全自動生化儀測定各指標;（3）酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組治療前及治療2個月后Cor、ACTH及β2-MG;（4）統(tǒng)計比較兩組頭暈頭痛、低血壓（血壓低于90/60 mmHg）、皮疹、輕度白細胞減少（3.5×109/L≤白細胞計數(shù)<4.0×109/L）、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 研究所得數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料用率（%）表示，比較用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22例，女28例;年齡22～55歲，平均（38.25±11.28）歲;病程3～19個月，平均（11.31±3.19）個月。對照組男23例，女27例;年齡24～58歲，平均（39.07±11.73）歲;病程4～21個月，平均（11.79±3.58）個月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后甲狀腺功能指標比較 兩組治療前各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TSH均高于治療前，TT4、TT3、FT4及FT3均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后糖脂代謝指標比較 兩組治療前各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后FPG、2 h PG均低于治療前，而TC、TG、LDL-C均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組TC、TG、LDL-C均低于對照組（P<0.05），兩組間FPG、2 h PG比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后Cor、ACTH及β2-MG比

較 兩組治療前各指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后Cor、ACTH及β2-MG均較治療前改善（P<0.05），但兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，與對照組的14.00%比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.919，P=0.338），見表4。

3 討論

甲亢是一種自身免疫性疾病，其內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)可導致多種癥狀及并發(fā)癥[10]，甲亢發(fā)病率及死亡率日益升高，尤其心血管并發(fā)癥危害性較大，甲亢患者發(fā)生心房顫動的風險是正常人的3倍，而甲亢繼發(fā)的房顫較其他原因引起的房顫更易發(fā)生栓塞性卒中，因此找到一個快速、有效、明確的治療甲亢的方法至關(guān)重要[11-12]。甲巰咪唑為目前首選抗甲狀腺藥物，可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻礙三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）合成，有效性及安全性較高[7，13-14]，臨床上常與其他藥物聯(lián)用改善患者癥狀。β受體阻滯劑為聯(lián)合治療藥物之一，通過與β受體激動劑（如腎上腺素）競爭β受體位點發(fā)揮作用，β-受體阻滯劑是治療甲亢患者β-腎上腺素能張力增高引起的心血管癥狀的首選藥物[15]，可改善心動過速、心悸等心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀。其分為選擇性與非選擇性β受體阻滯劑，普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，其可減輕心臟和周圍的甲狀腺毒癥表現(xiàn)[16]，以往較多研究表明，甲巰咪唑聯(lián)合普萘洛爾治療甲亢取得較好的效果，可明顯改善患者癥狀、甲狀腺素水平、糖脂代謝等[17-18]。35452F5C-3464-4420-AED8-CB2C886658CA

比索洛爾為心臟選擇性β1受體阻滯劑，其對甲亢患者癥狀及激素水平改善效果明顯[19-20]。本研究亦得出相同結(jié)果，兩組治療后甲狀腺激素水平、糖脂代謝、Cor、ACTH及β2-MG均明顯改善。兩組間治療后TSH、TT4、TT3、FT4及FT3均無明顯差異，表明比索洛爾與普萘洛爾在改善甲狀腺功能方面無明顯差異，而林源等[8]研究顯示，比索洛爾在激素改善方面效果更優(yōu)，普萘洛爾能夠在一定程度上抑制外周血中T4向T3轉(zhuǎn)化，但這種藥理特性的真正臨床優(yōu)勢尚不清楚[7]，本研究亦未表現(xiàn)明顯優(yōu)勢。甲亢患者蛋白質(zhì)及脂肪分解增加，進而降低血脂水平，同時存在一定程度糖耐量降低[21]，本研究結(jié)果表明，比索洛爾與普萘洛爾均可改善甲亢患者糖脂代謝，但比索洛爾對血脂影響更小，有利于血脂維持在正常水平，兩組治療后血糖水平無明顯差異，與以往研究結(jié)果一致[8]。甲亢患者下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）功能受到一定程度抑制，使血清Cor、ACTH水平降低[22]，兩種治療方法均可改善Cor、ACTH，但兩組間改善效果無統(tǒng)計學差異;β2-MG為自身免疫性疾病重要指標，甲亢患者該指標升高，藥物聯(lián)合治療可有效降低其血清水平[8]，與本研究結(jié)果一致，但本研究中治療后兩組間β2-MG水平無顯著差異（P>0.05），可能與患者及隨訪時間不同有關(guān)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異，均具有較高的安全性，與陳昕等[20]研究結(jié)果一致。本研究僅記錄治療2個月的數(shù)據(jù)，長期效果有待進一步臨床觀察。

綜上所述，甲巰咪唑聯(lián)合比索洛爾治療甲亢可有效改善甲狀腺功能、糖脂代謝、腎上腺皮質(zhì)功能及β2-MG，與甲巰咪唑聯(lián)合普萘洛爾相比，對脂代謝影響較小。

參考文獻

[1] ARIAMANESH S，AYATI N，MAZLOUM KHORASANI Z，et al.Effect of Different 131I Dose Strategies for Treatment of Hyperthyroidism on Graves Ophthalmopathy[J].Clin Nucl Med，2020，45（7）：514-518.

[2] FONTENELLE L C，F(xiàn)EITOSA M M，SEVERO J S，et al.

Thyroid function in human obesity：underlying mechanisms[J].Horm Metab Res，2016，48：787-794.

[3] GUAN B，CHEN Y Y，YANG W，et al.Effect of bariatric surgery on thyroid function in obese patients： a systematic review and meta-analysis[J].Obes Surg，2017，27：3292-3305.

[4]李群，郭秀梅，李富元.甲狀腺功能亢進癥患者腎上腺皮質(zhì)功能及儲備功能的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2019，21（8）：43-45.

[5] DE LEO S，LEE S Y，BRAVERMAN L E.Hyperthyroidism[J].Lancet，2016，388（10047）：906-918.

[6] BAHN C R S，BURCH H B，COOPER D S，et al.American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis： management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists[J].Endocr Pract，2011，17（3）：456-520.

[7] MARIN? M，LATROFA F，MENCONI F，et al.An update on the medical treatment of Graves hyperthyroidism[J].J Endocrinol Invest，2014，37（11）：1041-1048.

[8]林源，于軍，高海燕，等.比索洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)谞钕俟δ芸哼M癥患者糖脂代謝及血清CysC、β2-MG的影響[J].中國臨床研究，2017，30（9）：1195-1197，1200.

[9]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876-882.

[10] ZHOU Y，WANG X，XIN M，et al.Changes in bone mineral density， 25-hydroxyvitamin D3 and inflammatory factors in patients with hyperthyroidism[J].Exp Ther Med，2021，21（6）：617.

[11] QIN Y，YAO L，SHAO F，et al.Methodological Quality Assessment of Meta-Analyses of Hyperthyroidism Treatment[J].Horm Metab Res，2018，50（1）：8-16.

[12] CHEN Q，YAN Y，ZHANG L，et al.Effect of hyperthyroidism on the hypercoagulable state and thromboembolic events in patients with atrial fibrillation[J].Cardiology，2014，127（3）：176-182.35452F5C-3464-4420-AED8-CB2C886658CA

[13]王萍，何曉俐，何謙，等.甲巰咪唑聯(lián)合普萘洛爾治療輕中度甲狀腺功能亢進癥患者甲狀腺功能、血清COR及ACTH水平的變化[J].臨床誤診誤治，2019，32（6）：33-36.

[14] AZIZI F，TAKYAR M，MADRESEH E，et al.Long-term Methimazole Therapy in Juvenile Graves Disease： A Randomized Trial[J].Pediatrics，2019，143（5）：e20183034.

[15] GODO S，KAWAZOE Y，OZAKI H，et al.Switching Therapy from Intravenous Landiolol to Transdermal Bisoprolol in a Patient with Thyroid Storm Complicated by Decompensated Heart Failure and Gastrointestinal Dysfunction[J].Intern Med，2017，56（19）：2603-2609.

[16] TANKEU A T，AZABJI-KENFACK M，NGANOU C N，

et al.Effect of propranolol on heart rate variability in hyperthyroidism[J].BMC Res Notes，2018，11（1）：151.

[17]徐文，陳朝聰，徐文娟.普萘洛爾與甲巰咪唑聯(lián)合治療對甲亢患者血清PTH OCN ALP及血鈣血磷水平的影響[J].河北醫(yī)學，2020，26（8）：1304-1307.

[18]王凌，林潔欣，林武.普萘洛爾聯(lián)合甲巰咪唑?qū)夏昙谞钕俟δ芸哼M癥患者血清促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平的影響[J].中國老年學雜志，2020，40（11）：2363-2365.

[19]趙立峰，李雪松，劉冠英，等.甲巰咪唑聯(lián)合比索洛爾治療甲狀腺功能亢進癥的療效及對甲狀腺激素和糖脂代謝的影響[J].廣西醫(yī)學，2019，41（5）：557-560.

[20]陳昕，梁茂本，秦海艷.比索洛爾聯(lián)合甲巰咪唑用于甲亢合并快速型心律失?；颊叩寞熜Ъ皩χ|(zhì)代謝的影響[J].湖南師范大學學報（醫(yī)學版），2021，18（2）：192-195.

[21] CHNG C L，LIM A Y，TAN H C，et al.Physiological and Metabolic Changes During the Transition from Hyperthyroidism to Euthyroidism in Graves Disease[J].Thyroid，2016，26（10）：1422-1430.

[22]陳辰博.不同病情甲亢患者治療前后血皮質(zhì)醇水平變化的臨床觀察[D].南寧：廣西醫(yī)科大學，2017.

（收稿日期：2022-01-06） （本文編輯：占匯娟）35452F5C-3464-4420-AED8-CB2C886658CA