金萌 楊光杰 王振光

(青島大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院，山東 青島 266100)

近年來，基于程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性細胞死亡蛋白配體1(PD-L1)的免疫檢查點抑制劑(ICIs)被廣泛用于肺癌患者的治療，其不僅成為改善晚期肺癌患者預(yù)后的重要治療方式之一，還被應(yīng)用于早期肺癌的臨床干預(yù)中[1-5]。隨著ICIs在肺癌等惡性腫瘤患者治療中的逐步應(yīng)用，其所誘發(fā)的不良事件也逐漸引起重視。肝臟在免疫治療中常常發(fā)生損傷，一般表現(xiàn)為免疫相關(guān)性肝炎或膽管損傷，該類損傷被稱為免疫相關(guān)肝毒性(IMH)。IMH一般可被有效控制，但嚴重時也可導致患者死亡。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的腫瘤患者中有2%出現(xiàn)致命性免疫相關(guān)不良事件，其中0.4%為重度IMH患者[6]。因此，早期識別IMH，尤其是重度IMH，對患者十分重要。目前，IMH發(fā)生的危險因素尚不明確，相關(guān)研究較少[7]，本研究旨在探討肺癌患者PD-1/PD-L1免疫治療誘發(fā)IMH的相關(guān)影響因素，指導臨床醫(yī)生對PD-1/PD-L1抑制劑治療后的IMH進行早期預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月1日—2020年12月31日于我院接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的123例肺癌患者的臨床資料，一般指標包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否為脂肪肝、是否為乙型肝炎、PD-1/PD-L1抑制劑治療線數(shù)(一線、二線及以上)、免疫治療藥物種類(PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑)、免疫治療方案(PD-1/PD-L1抑制劑單藥、PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他藥物)、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移(肝、肺、腦、骨轉(zhuǎn)移)情況、腫瘤組織學類型(鱗癌、腺癌、小細胞癌)及晚期肺癌炎癥指數(shù)(ALI)。實驗室生化指標包括免疫治療開始前1周的嗜酸性粒細胞計數(shù)(EOS)、嗜酸性粒細胞百分比(EO%)、淋巴細胞計數(shù)(LCC)、中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值(NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值(PLR)、乳酸脫氫酶(LDH)水平、營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(PNI)以及免疫治療前后EO%變化率(△EO%)?；颊呒{入標準：①病理證實為肺癌者；②采用PD-1/PD-L1抑制劑治療者；③臨床及隨訪資料完整者。排除標準：①未進行病理檢查或病理檢查證實非肺癌者；②既往有其他惡性腫瘤病史者。根據(jù)患者是否發(fā)生IMH將患者分為IMH組(45例)和非IMH組(78例)。另根據(jù)2019年美國臨床腫瘤學會聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的《免疫檢查點抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》[8]將IMH患者分為G1～G4級，其中G1～G2級及非IMH患者設(shè)為非重度IMH組(112例)，G3～G4級患者設(shè)為重度IMH組(11例)。

1.2 統(tǒng)計分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料使用受試者工作特征曲線(ROC)選擇其最佳截斷值，將其轉(zhuǎn)化為二分類資料。計數(shù)資料和轉(zhuǎn)換為二分類資料的計量資料均采用例(χ/%)表示，組間比較采用卡方檢驗。將單因素分析有差異的臨床資料采用Enter法進行多因素的Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 IMH組與非IMH組患者臨床資料比較

IMH組患者性別及免疫治療前血清中EOS、EO%、PLR、LDH水平與非IMH組比較差異有顯著性(χ2=4.034～13.493，P<0.05)。見表1。

表1 IMH組與非IMH組患者臨床資料比較[例(χ/%)]

續(xù)表1

2.2 影響肺癌患者IMH多因素Logistic回歸分析

Logistic分析顯示，性別是影響肺癌患者IMH發(fā)生的獨立的危險因素(OR=4.770，95%CI=1.808～12.585，P<0.05)。見表2。計算得到其ROC曲線下面積(AUC)為0.642，靈敏度為0.400，特異度為0.885。

表2 影響IMH的多因素Logistic回歸分析

2.3 重度IMH組與非重度IMH組患者臨床資料比較

重度IMH組患者的△EO%及免疫治療前血清EOS、PNI與非重度IMH組相比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.327～7.094，P<0.05)。見表3。

表3 重度IMH組與非重度IMH組患者臨床資料比較[例(χ/%)]

續(xù)表3

2.4 重度IMH影響因素的ROC曲線分析

繪制ROC曲線對重度IMH的影響因素進行分析，以△EO%判斷重度IMH的AUC為0.642，95%CI=0.493～0.821，靈敏度為0.727，特異度為0.587；以免疫治療前血清EOS判斷重度IMH的AUC為0.585，95%CI=0.391～0.780，靈敏度為0.273，特異度為0.947；以免疫治療前的PNI判斷重度IMH的AUC為0.580，95%CI=0.436～0.723，靈敏度為0.909，特異度為0.411。結(jié)果詳見圖1?！鱁O%聯(lián)合免疫治療前血清EOS判定重度IMH的AUC為0.767，靈敏度為0.909，特異度為0.545。

圖1 重度IMH影響因素的ROC曲線

3 討 論

PD-1/PD-L1抑制劑治療改變了肺癌患者抗腫瘤治療的前景，是肺癌有效的治療方法之一。PD-1/PD-L1抑制劑通過激活T細胞，可增強其識別和殺傷腫瘤細胞的能力[9]，然而這一過程往往伴隨著機體自身組織損傷。IMH是PD-1/PD-L1抑制劑常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)之一[10]。IMH的發(fā)生可能會影響PD-1/PD-L1抑制劑的治療策略，發(fā)生重度IMH的患者被禁止再次使用PD-1/PD-L1抑制劑。因此在臨床工作中需早期識別發(fā)生IMH的高?；颊?，以預(yù)防IMH發(fā)生。

多項研究表明，血清EOS、EO%可作為免疫相關(guān)不良反應(yīng)的有用預(yù)測指標。DIEHL等[11]的研究表明，在使用免疫治療的實體腫瘤患者中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)與免疫治療前較高的血清EOS間存在關(guān)聯(lián)，但其并未報告血清EOS與各具體類型免疫相關(guān)不良反應(yīng)間的相關(guān)性。NAKAMURA等[12]的研究表明，在接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者中，免疫治療前較高的血清EOS和EO%與內(nèi)分泌免疫相關(guān)免疫不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。另有研究顯示，在帕博利珠單抗作為一線治療的晚期非小細胞肺癌患者中，免疫治療前較高的血清PLR與免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風險增加顯著相關(guān)[13]。本研究在上述研究結(jié)果的基礎(chǔ)上探究了免疫治療前各項生化指標與IMH關(guān)系，結(jié)果示免疫治療前血清EOS、EO%、PLR較高與肺癌患者IMH發(fā)生相關(guān)。

CORTELLINI等[14]報道，在接受抗PD-1單藥治療的晚期癌癥患者中女性免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于男性。本研究對IMH組和非IMH組患者的多因素Logistic回歸分析顯示，性別是影響IMH發(fā)生的獨立危險因素，該結(jié)論從一定程度上對上述報道進行了印證。本研究結(jié)果還顯示，△EO%、免疫治療前血清EOS和PNI是重度IMH發(fā)生的相關(guān)影響因素。既往研究表明，免疫治療前血清EOS偏高和免疫治療1月后EO%升高均與IMH發(fā)病風險的增加相關(guān)[12]。此外，一項對晚期非小細胞肺癌患者進行的回顧性分析顯示，免疫治療前PNI較高與免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)[15]。

有報道指出，相比于PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療，PD-1/PD-L1抑制劑與其他ICIs聯(lián)合使用時，可促使各類免疫相關(guān)不良反應(yīng)(尤其是重度不良反應(yīng))發(fā)生[16]，而PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療則較少導致免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生[17]。本研究中，使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的患者與使用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療或血管生成抑制劑治療的患者間發(fā)生IMH的情況無顯著差異，與上述結(jié)論相符。有報道顯示，乙型病毒性肝炎患者經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑治療后發(fā)生IMH情況無異于未感染乙型病毒性肝炎患者[18-19]，本研究同樣證明了乙型病毒性肝炎對使用PD-1/PD-L1抑制劑的肺癌患者IMH及重度IMH的發(fā)生無顯著影響。此外，非小細胞肺癌患者在免疫治療前若存在肺癌肝轉(zhuǎn)移，會使IMH的發(fā)生率增高[20-21]。本研究中IMH發(fā)生率在肝轉(zhuǎn)移與非肝轉(zhuǎn)移患者間差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本數(shù)量較少有關(guān)。

總之，本研究闡明了肺癌患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后發(fā)生IMH和重度IMH的影響因素，可以幫助臨床篩選IMH發(fā)生的高危人群，完善肺癌患者免疫治療的個性化決策，并對高危人群的IMH發(fā)生進行合理預(yù)防。