韓孟冉，張晨鈺，杜岑，都健，敖娜

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌代謝內(nèi)科，沈陽(yáng) 110032）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）與非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）關(guān)系密切，NAFLD會(huì)增加T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而T2DM則會(huì)增加NAFLD進(jìn)展為晚期肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在T2DM患者中早期識(shí)別NAFLD及其纖維化進(jìn)展并進(jìn)行治療干預(yù)至關(guān)重要。NAFLD及其纖維化與肝內(nèi)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、脂代謝異常、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種機(jī)制密切相關(guān)。有研究［1］表明，血小板/白細(xì)胞比值（platelet to white blood cell ratio，PWR）與乙型肝炎患者肝臟纖維化密切相關(guān)，本研究旨在探討PWR與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的相關(guān)性，為臨床提供更便捷的早期篩查指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年7月至2020年11月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌代謝內(nèi)科就診的T2DM患者440例，其中，男258例，女182例，年齡23～94歲，平均年齡為（58.5±11.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；（2）NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［3］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM伴有急性代謝紊亂、嚴(yán)重肝功能不全［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）>8～10正常值上限（upper limit of normal，ULN）或者ALT>3 ULN且總膽紅素（total bilirubin，TBIL）>2 ULN］［4］、嚴(yán)重腎功能不全［估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 mL/min］、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、慢性炎性疾病或腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、處于妊娠或哺乳期；（2）嗜酒，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；（3）合并病毒性肝炎、藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝損傷、肝豆?fàn)詈俗冃约八幬镆蕾?lài)患者。

1.2 分組

納入研究對(duì)象被分為單純T2DM組（120例）和T2DM合并NAFLD組（320例）。將T2DM合并NAFLD組根據(jù)NAFLD纖維化評(píng)分（NAFLD fibrosis score，NFS）［5］分為T(mén)2DM+F0（除外肝纖維化亞組，NFS<-1.455，120例）、T2DM+F1（可疑肝纖維化亞組，-1.455≤NFS<0.676，120例）和T2DM+F2（肝纖維化亞組，NFS≥0.676，80例）3個(gè)亞組。其中，F(xiàn)0表示無(wú)肝纖維化，F(xiàn)1表示可疑肝纖維化，F(xiàn)2表示肝纖維化。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集：記錄患者性別、年齡、T2DM病程、近半年用藥情況等，由專(zhuān)人測(cè)量并記錄患者的身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查：患者夜間禁食≥8 h，并于次日清晨6時(shí)抽取肘部靜脈血。檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil，N）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（monocyte，M）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte，L），血小板（platelet，PLT）、糖化血紅 蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose FPG）、白蛋白（albumin，ALB）、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr），空 腹C肽（fasting C-peptide，F(xiàn)CP）和空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）。計(jì)算PWR，PWR=PLT/WBC。計(jì)算單核細(xì)胞與HDL比值（monocyte to high density lipoprotein ratio，MHR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR），MHR=M/HDL，NLR=N/L，PLR=PLT/L，LMR=L/M。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR），HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。計(jì) 算NFS，NFS=-1.675+0.037×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×糖耐量異?；蛱悄虿。ㄊ?1，否=0）+0.99×AST/ALT-0.013×PLT（109/L）-0.66×ALB（g/dL）。

1.3.3 肝臟超聲檢查：患者行超聲檢查前需禁食≥8 h，由超聲科專(zhuān)業(yè)技師行肝臟超聲檢查，根據(jù)《超聲醫(yī)學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷脂肪肝。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用二分類(lèi)logistic回歸分析探討T2DM患者合并NAFLD的影響因素、T2DM合并NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展的影響因素；采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)PWR對(duì)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單純T2DM組與T2DM合并NAFLD組患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

2組患者的性別、PLT、ALB、ALP、LDL、Cr、NLR、LMR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；2組患者的年齡、病程、胰島素應(yīng)用史、BMI、WBC、N、M、L、HbA1c、FCP、FINS、FPG、ALT、AST、TC、TG、HDL、UA、HOMA-IR、MHR、PLR、PWR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素分析

以發(fā)生NAFLD為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、TG、UA、MHR是T2DM患者發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素，病程是T2DM患者發(fā)生NAFLD的保護(hù)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表1 2組臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the clinical data and laboratory test indexes between the two groups

表2 T2DM患者發(fā)生NAFLD的二分類(lèi)logistic回歸分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of NAFLD in T2DM patients

2.3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

3組患者的性別、M、HbA1c、FPG、AST、UA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；3組患者的年齡、病程、胰島素應(yīng)用史、BMI、WBC、N、PLT、L、FCP、FINS、ALB、ALT、ALP、TC、TG、HDL、LDL、Cr、HOMA-IR、MHR、NLR、PLR、LMR、PWR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 T2DM合并NAFLD各纖維化亞組臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of clinical data and laboratory examination indices of T2DM and NAFLD fibrosis subgroups

2.4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進(jìn)展影響因素的logistic回歸分析

以發(fā)生肝纖維化為因變量，以表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行二分類(lèi)logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HOMA-IR與T2DM合并NAFLD肝纖維化進(jìn)展呈正相關(guān)，TG、PWR與T2DM合并NAFLD肝纖維化進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 T2DM合并NAFLD肝纖維化進(jìn)展的二分類(lèi)logistic回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of T2DM and NAFLD liver fibrosis progression

2.5 PWR對(duì)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值

PWR可較好地預(yù)測(cè)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.874，當(dāng)PWR=28.61時(shí)，靈敏度為78.8%，特異度為83.3%，約登指數(shù)為0.621（圖1）。可見(jiàn)PWR對(duì)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

圖1 PWR對(duì)T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值Fig.1 Predictive value of PWR for liver fibrosis in patients with T2DM and NAFLD

3 討論

NAFLD進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。如果能早期識(shí)別肝纖維化并及時(shí)干預(yù)，可能會(huì)阻止失代償期肝硬化的發(fā)生發(fā)展。PWR作為一個(gè)簡(jiǎn)單易測(cè)的指標(biāo)，已被發(fā)現(xiàn)與乙型肝炎患者肝臟纖維化密切相關(guān)［1］。

本研究結(jié)果顯示，MHR是T2DM合并NAFLD的危險(xiǎn)因素，單核細(xì)胞的募集是肝臟纖維化的關(guān)鍵事件，其參與誘導(dǎo)肝內(nèi)主要纖維細(xì)胞-肝星狀細(xì)胞的活化過(guò)程［7］。MHR可以作為T(mén)2DM合并NAFLD的預(yù)測(cè)因子。研究［8］表明，NAFLD中脂質(zhì)攝取升高和脂肪從頭合成發(fā)生率增加導(dǎo)致TG增高，而本研究結(jié)果相反，可能與T2DM患者大多長(zhǎng)期應(yīng)用調(diào)脂藥物，但本研究未納入藥物應(yīng)用情況有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，PWR與T2DM合并NAFLD患者肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)PWR為28.61時(shí)，靈敏度為78.8%，特異度為83.3%，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。多個(gè)研究［9-11］發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)與NAFLD呈正相關(guān)，這可能與IR、氧化應(yīng)激及全身低度炎癥有關(guān)。在沒(méi)有肝硬化的情況下，NAFLD患者的PLT可能會(huì)減少，但一般>40×109/L［12］。LIU等［13］認(rèn)為，肝臟是產(chǎn)生血小板生成素（thrombopoietin，TPO）的重要器官，在NAFLD病程中，過(guò)度的脂質(zhì)沉積和氧化應(yīng)激可能損害線(xiàn)粒體功能，影響TPO合成，導(dǎo)致PLT減少。也有研究［14］認(rèn)為PLT減少與脾功能亢進(jìn)有關(guān)，也可能與外周血細(xì)胞壽命縮短、維生素缺乏等相關(guān)。此外，IR所導(dǎo)致的肝損傷，也可能引發(fā)PLT減少，其減少程度與肝組織的脂肪浸潤(rùn)程度有關(guān)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)PWR隨纖維化程度的加重而逐漸降低。

本研究未納入非糖尿病患者，未能在基線(xiàn)水平上進(jìn)行比較，作為回顧性研究，代表了單中心試驗(yàn)，未排除調(diào)脂藥物的影響，研究結(jié)果具有一定的局限性。綜上所述，MHR更適用于NAFLD的早期篩查，而PWR則更適用于纖維化的早期評(píng)估，在T2DM人群的篩查中，若MHR增高，應(yīng)建議患者完善肝臟超聲。已有NAFLD的患者發(fā)現(xiàn)PWR降低，則應(yīng)高度警惕肝臟纖維化，及時(shí)進(jìn)行肝纖維化分期，開(kāi)展多學(xué)科診療，早期治療干預(yù)，加強(qiáng)臨床隨訪，以降低T2DM合并NAFLD患者肝硬化甚至肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活及生存質(zhì)量。