趙迪，王萌，曹志偉

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科，沈陽 110004）

腺樣體亦稱咽扁桃體，是位于鼻咽頂后壁中線處的淋巴組織。兒童腺樣體在正常生理情況下6～7歲發(fā)育至最大，青春期后逐漸萎縮，在成人則基本消失。腺樣體增生肥大引起鼻塞、張口呼吸、打鼾、阻塞性睡眠呼吸暫停等臨床癥狀時稱為腺樣體肥大（adenoid hypertrophy，AH）。變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是兒童和青少年最常見的慢性疾病之一，典型癥狀包括鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流鼻涕等［1］。AH與AR是兒科常見疾病，常在同一患兒中同時出現(xiàn)［2］。近年來研究認(rèn)為AH與AR的發(fā)生相關(guān)。本研究主要從流行病學(xué)、生理解剖以及發(fā)生機制上對AR與AH的相關(guān)性進行綜述，旨在為AH的特異性免疫治療提供理論基礎(chǔ)及指導(dǎo)。

1 AH與AR流行病學(xué)的相關(guān)性

研究［3］顯示，我國兒童AR 患病率為15.79%。其中，華中地區(qū)患病率最高，為17.20%；華東地區(qū)患病率最低，為13.94%，并呈逐年升高趨勢。一項對AR患兒的研究［4］顯示，AR中合并AH的患兒占46.4%，并且75.8%AR患者出現(xiàn)鼻塞癥狀。EVCIMIK等［5］對1 322例變應(yīng)性疾?。ˋR、哮喘、變應(yīng)性皮炎）患兒研究發(fā)現(xiàn)，164例（12.4%）合并AH，高于同期無變應(yīng)性疾病的兒童（3例，3%）。王子熹等［6］發(fā)現(xiàn)伴AR的AH患兒鼻咽鏡下表現(xiàn)更重，因此應(yīng)重視變態(tài)反應(yīng)對AH患兒臨床表現(xiàn)的影響。AH與AR均是引起兒童鼻塞的重要原因，且容易同時存在，臨床上很難通過癥狀互相鑒別。因此，對疑似AH患兒應(yīng)該警惕AR的發(fā)生。

2 AH與AR生理解剖的相關(guān)性

2.1 解剖位置的影響

腺樣體位于鼻腔后部，與鼻黏膜臨近，因此鼻黏膜炎癥產(chǎn)生的分泌物可經(jīng)由鼻腔對其產(chǎn)生反復(fù)刺激，當(dāng)AR合并鼻后滴漏綜合征時，后流鼻涕對腺樣體的刺激加重更易導(dǎo)致肥大［7］。反之，肥大的腺樣體堵塞后鼻孔，影響鼻腔鼻竇通氣引流，鼻腔分泌物引流不暢，各類變應(yīng)原、病原體在鼻腔內(nèi)蓄積，會進一步加重局部過敏和感染［8］。但也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)AH出現(xiàn)鼻塞時，空氣不經(jīng)鼻吸入，能有效減少AR打噴嚏、流清涕的典型癥狀，僅表現(xiàn)為睡覺鼻塞和時常搓鼻（有時揉眼睛）。EREN等［9］也發(fā)現(xiàn)了這種負(fù)相關(guān)關(guān)系，并認(rèn)為AH 4～7歲時發(fā)生率最高，而AR發(fā)生率隨年齡增長而增加，年齡可能是影響AH和AR之間相關(guān)關(guān)系的因素。

2.2 鼻黏膜纖毛清除能力

鼻黏膜纖毛清除能力是呼吸道中重要的保護功能，是抵御吸入性物質(zhì)的第一道屏障，在人體非特異性免疫機械性防御機制中起著重要的作用。MIKOLAJCZYK等［10］研究發(fā)現(xiàn)，AR患者的鼻黏膜纖毛清除時間（mucociliary clearance time，MCT）明顯長于正常人群，且AR程度越重，清除時間越長。毛敏等［11］發(fā)現(xiàn)AH患兒MCT也長于正常兒童。因此，AR與AH都可以影響鼻黏膜纖毛清除能力。鼻黏膜纖毛清除系統(tǒng)可按一定的速度轉(zhuǎn)運和清除有害微生物，防止致病菌生長繁殖。肥大的腺樣體阻礙鼻腔鼻竇引流，導(dǎo)致有害微生物聚集、滋生，致使黏膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而影響鼻黏膜纖毛清除能力。一項對AH伴AR患兒行腺樣體切除術(shù)的研究［8］發(fā)現(xiàn)，腺樣體切除術(shù)能有效改善AR患兒的鼻黏膜纖毛清除能力，從而改善患兒AR癥狀，提高患兒生活質(zhì)量。因此，AR與AH在生理解剖層面上具有相關(guān)性，腺樣體切除術(shù)可能改善AR患兒預(yù)后。

3 AH與AR發(fā)病機制的相關(guān)性

兒童AR是易感患兒接觸變應(yīng)原后主要由特異性IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎癥疾病［12-13］。正常情況下機體通過天然免疫和獲得性免疫相互作用來抵御外來微生物。外來變應(yīng)原首次突破組織屏障進入人體后，鼻黏膜肥大細(xì)胞表面會產(chǎn)生特異性IgE受體。變應(yīng)原二次進入致敏個體后可與這種高親和力IgE受體（FcεRI）結(jié)合，肥大細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)刺激鼻黏膜的感覺神經(jīng)末梢和血管，興奮副交感神經(jīng)，發(fā)生速發(fā)相反應(yīng)，產(chǎn)生如打噴嚏、流鼻涕等臨床癥狀。另一方面，組胺等炎癥介質(zhì)募集和活化嗜酸性粒細(xì)胞、輔助性T（T helper，Th）2細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)進一步釋放，炎癥反應(yīng)持續(xù)和加重，發(fā)生遲發(fā)相反應(yīng)，鼻黏膜可出現(xiàn)明顯組織水腫導(dǎo)致鼻塞。目前，AH的發(fā)病機制尚不明確，腺樣體作為黏膜相關(guān)免疫淋巴組織，含有各個發(fā)育階段的淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞、T細(xì)胞等），既有體液免疫作用，也有細(xì)胞免疫作用。因此，從免疫作用分析有助于發(fā)現(xiàn)AH與AR的相關(guān)性。

3.1 AH與變應(yīng)性炎癥有關(guān)

外來物質(zhì)進入人體后免疫系統(tǒng)作出應(yīng)答來維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但是如果這種應(yīng)答超出了正常范圍即為變態(tài)反應(yīng)。AR是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，嗜酸性粒細(xì)胞是變態(tài)反應(yīng)中的核心效應(yīng)細(xì)胞。通過觀察腺樣體/扁桃體中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量可以確定患者是否處于變應(yīng)性狀態(tài)［14］。研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，AR伴AH患兒血清與腺樣體組織中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯高于單純AH組，而且AR癥狀愈嚴(yán)重，腺樣體中嗜酸性粒細(xì)胞水平愈高。另外，一些研究［17-18］發(fā)現(xiàn)，腺樣體組織中存在特異性IgE抗體，且陽性率高于血清中。有研究［19］通過免疫熒光法在腺樣體組織中發(fā)現(xiàn)了與IgE結(jié)合的肥大細(xì)胞，同樣提示AH與變應(yīng)性炎癥息息相關(guān)。

白三烯作為典型炎癥介質(zhì)，不僅參與AR發(fā)病過程，在AH中也發(fā)揮作用。半胱氨酰白三烯（cysteinyl leukotrienes，CysLTs）是白三烯重要的代謝產(chǎn)物，可通過CysLT-1、CysLT-2受體發(fā)揮作用。研究［20］發(fā)現(xiàn)AH患兒中 CysLT-1受體在各組腺樣體組織中均有表達(dá)，腺樣體肥大程度越高，CysLT-1受體的表達(dá)越顯著。當(dāng)CysLTs與CysLT-1受體結(jié)合時，可發(fā)生一系列氣道反應(yīng)，引起組織水腫、血管通透性增加，進一步加重嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，造成AH［21］。白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）是白三烯的另一類代謝產(chǎn)物，它通過激活白三烯受體發(fā)生作用，研究［22-23］發(fā)現(xiàn)，AH 患兒的外周血及腺樣體組織中LTB4明顯升高，且LTB4升高程度與AH程度呈正相關(guān)。因此，孟魯司特鈉作為白三烯受體拮抗劑不僅對AR具有良好的治療效果，對AH也具有良好的治療效果［24-25］。

3.2 Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）表達(dá)增多

鼻黏膜在長期病原微生物刺激下能產(chǎn)生TLR4細(xì)胞，通過激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑啟動天然免疫，TLR介導(dǎo)的信號通路與AR的發(fā)病密切相關(guān)［26］。TLR是介導(dǎo)天然免疫的古老家族，它可以識別相應(yīng)抗原，啟動細(xì)胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)，從而參與免疫過程［27］。TLR是模式識別受體，在多種細(xì)胞中表達(dá)，包括上皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。當(dāng)微生物激活TLR后，可誘導(dǎo)促炎和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）釋放［28］。有研究［29］在AR患者中發(fā)現(xiàn)TLR4、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子呈高表達(dá)狀態(tài)，提示AR患者體內(nèi)TLR4/NF-κB信號通路被激活，機體免疫性炎癥反應(yīng)發(fā)生，參與AR的發(fā)生發(fā)展的過程。同時，GANKOVSKAYA等［30］在AH患兒的鼻黏膜及腺樣體中發(fā)現(xiàn)了TLR2與TLR4的高表達(dá)。因此，TLR表達(dá)增多，啟動天然免疫，導(dǎo)致免疫性炎癥發(fā)生是AH發(fā)生發(fā)展的可能機制，AR與AH在此層面上具有一致性。

3.3 Th細(xì)胞平衡失調(diào)

Th細(xì)胞是參與特異性免疫的T淋巴細(xì)胞，它的表面有抗原接受器，可以辨識抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）的Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）呈遞的抗原片段。APC處理沉積在鼻黏膜上的抗原后，將抗原以Ⅱ類MHC分子方式呈遞給Th細(xì)胞；B細(xì)胞也可以利用其表面的免疫球蛋白與抗原直接結(jié)合并呈遞給Th細(xì)胞，誘導(dǎo)特異性免疫發(fā)生。同時，Th細(xì)胞可通過釋放一系列細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫與炎癥反應(yīng)，其平衡變化與AR的發(fā)生發(fā)展有緊密聯(lián)系。

3.3.1 Th1/Th2平衡失調(diào)：Th細(xì)胞根據(jù)分泌細(xì)胞因子的不同分為各種亞群，如Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞等［31］。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2及IFN-γ，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。Th2 細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，負(fù)責(zé)介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。兩者通過其產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以相互抑制。越來越多的學(xué)者［32］認(rèn)為AR是以IgE 介導(dǎo)的以 Th1/Th2 免疫失衡為特點的一種免疫性疾病。同樣，有學(xué)者［33］對AH中Th1/Th2細(xì)胞因子進行研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患兒Th1細(xì)胞因子IFN-γ水平較正常兒童顯著下降。張愛英等［34］對AH主要并發(fā)癥——分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）的研究顯示，OME組患兒腺樣體組織及中耳積液中IL-5的濃度高于單純AH組，提示中耳微環(huán)境及腺樣體組織中存在以IL-5分泌異常增高為特征的Th2反應(yīng)，他們既往研究認(rèn)為，OME患兒腺樣體中Th2型細(xì)胞因子IL-6高表達(dá)，結(jié)果同樣證實上述觀點。因此，與AR一樣，腺樣體局部Th1、Th2 細(xì)胞亞群的變化對AH發(fā)病有重要意義。

3.3.2 Th17/Treg平衡失調(diào)：Treg細(xì)胞是體內(nèi)存在的具有免疫抑制作用的T淋巴細(xì)胞亞群，它能夠分泌IL-4、IL-10 和TGF-β，參與自身免疫耐受的調(diào)節(jié)、移植免疫、腫瘤免疫等。Th17細(xì)胞也是一類獨立于Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞的細(xì)胞亞群，具有獨立的分化和發(fā)育調(diào)節(jié)機制，并特異性地產(chǎn)生IL-17，其在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病、腫瘤和移植排斥中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。二者的動態(tài)平衡可能與機體發(fā)生適當(dāng)強度的免疫應(yīng)答密切相關(guān)，并且與Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞一樣，Treg細(xì)胞與 Th17細(xì)胞的分化也可以互相抑制。研究［35］發(fā)現(xiàn)，AR患者中炎性細(xì)胞因子IL-17水平明顯升高，IL-10水平明顯降低。Treg細(xì)胞減少提示變應(yīng)性炎癥發(fā)生，常伴隨Th2細(xì)胞的增加，Th17/Treg可通過影響Th1/Th2細(xì)胞因子水平間接參與AR發(fā)展進程。一項對于腺樣體/扁桃體肥大術(shù)后復(fù)發(fā)患兒的研究［36］發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組患兒的腺樣體/扁桃體組織中FoxP3+細(xì)胞（Treg）更少，GATA3+細(xì)胞（Th2）更多。SADE等［37］研究發(fā)現(xiàn)Th17/Treg比值降低對AH的發(fā)生有重要意義，比值越低，AH程度越高。而倪坤等［38］就86例OSAHS患兒外周血及腺樣體組織中的Th17、Treg含量進行研究，結(jié)果提示外周血及腺樣體組織中Th17/Treg比值在AH組均增加且與肥大程度正相關(guān)。兩者結(jié)果不一致的原因可能是病程及全身Th17/Treg比例對局部Th17/Treg的影響所致。總之，Th17/Treg平衡失調(diào)既影響著AR發(fā)病過程，又與AH發(fā)病機制相關(guān)。然而，已有研究［30］同樣發(fā)現(xiàn)許多其他免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子，Th其他亞型Th9、Th22、ThGM-CSF等與Treg的相互作用構(gòu)成了更加復(fù)雜的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。因此，從免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平研究AR與AH的相關(guān)性有助于明確其發(fā)病分子機制，同時發(fā)現(xiàn)治療的新作用靶點。

近年來，變應(yīng)性疾病發(fā)生率逐漸升高，由過敏導(dǎo)致的AH檢出率增加。對AH患兒進行診治時應(yīng)警惕AR的發(fā)生，及時調(diào)整治療方案，進而改善患兒預(yù)后。同時，早期對AH患兒進行過敏原檢測，及時調(diào)整患兒飲食結(jié)構(gòu)并遠(yuǎn)離過敏原，有助于從根源上預(yù)防AH與AR的發(fā)生。AH具體發(fā)病機制尚不清楚，希望未來從與之相關(guān)的變應(yīng)性疾病入手，在流行病學(xué)、發(fā)病機制等方面進一步深入研究論證。