張延紅 歐陽穎

摘要：目的? 探討潑尼松龍與促腎上腺皮質激素（ACTH）治療嬰兒痙攣癥（IS）的有效性及安全性。方法? 通過計算機檢索Cochrane Library、Medline、Embase英文數據庫以及中國知網、萬方中文數據庫，收集潑尼松龍與ACTH治療IS的隨機對照試驗（RCT）。按照標準進行文獻的篩選。應用Review Manager5.3軟件進行統(tǒng)計分析。結果? 共納入5個RCT研究，合計467例患兒。Meta分析結果顯示，潑尼松龍與ACTH治療IS痙攣發(fā)作緩解率、腦電圖（EEG）高峰失律消失率、不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;潑尼松龍與ACTH達到痙攣緩解時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論? 潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，且不良反應發(fā)生率相當，但潑尼松龍在達到痙攣緩解時間所需時間更短，可能提示潑尼松龍短期效果可能優(yōu)于ACTH。

關鍵詞：嬰兒痙攣癥 ;潑尼松龍; 促腎上腺皮質激素; ACTH;Meta分析

【中圖分類號】 R442.6 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--03

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）最早于1841 年William James West首次發(fā)現(xiàn)，故又稱West綜合癥[1]。該病是一組年齡依賴性癲癇腦病，被認為是“災難性癲癇”，發(fā)病率約為0.2‰～0.5‰[2]，男性高于女性，占嬰兒發(fā)作性癲癇的13%～45.5% [3]。發(fā)病高峰年齡為4～6個月，大多數在1歲以內，主要表現(xiàn)為難以控制的成簇痙攣發(fā)作、腦電圖（EEG）高峰失律、智力運動發(fā)育落后。對于IS的治療，全球各國家之間沒有統(tǒng)一的標準治療方案，目前各國多以ACTH、糖皮質激素、氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）為一線用藥[4]，其中糖皮質激素以潑尼松龍為代表。因為VGB造成的視野缺損為不可逆過程，且不可監(jiān)測性[5，6]，從而在臨床使用上受到限制，而其他抗癲癇藥物沒有足夠證據證明其治療IS的有效性[7]，故目前多數國家使用ACTH及潑尼松龍治療IS。在我國內ACTH生產廠家少，供應處于緊張狀態(tài)，從而造成了市場短缺、價格昂貴的現(xiàn)象。潑尼松龍與ACTH相比，價格更便宜（200美金與接近70 000美金）[8]，大多數臨床醫(yī)生考慮應用潑尼松龍代替ACTH。故采用循證醫(yī)學方法對潑尼松龍與ACTH治療嬰兒痙攣癥的有效性及安全性進行評價納入目前已發(fā)表的相關RCT，為治療IS提供循證醫(yī)學證據。

1資料與方法

1.1納入標準? 研究類型：設計類型為隨機對照試驗（RCT）;研究對象：診斷明確的IS患兒;干預措施：潑尼松龍與ACTH對照，不限制干預措施制劑類型;結局指標：完成潑尼松龍與ACTH治療后評價有效性及安全性，其中有效性的臨床指標為痙攣發(fā)作緩解率、EEG指標為高峰失律消失率、達到痙攣緩解時間、不良反應發(fā)生率，結局指標部分不做為納入標準的條件。排除標準：入組前使用過潑尼松龍、ACTH治療IS的患兒。

1.2檢索策略

1.2.1數據庫選擇? 通過計算機檢索Cochrane? Library（CENTRAL）、Medline、Embase英文數據庫以及中國知網、萬方數據庫中文數據庫。文獻檢索時間均為建庫時間至2021年11月。

1.2.2檢索策略及檢索式制定? 英文以“infantile spasms”、“West’s syndrome”、“prednisolone”、“ACTH”、“adrenocorticotropic hormone”等為關鍵詞，中文以“嬰兒痙攣癥”、“West 綜合征”、潑尼松龍”、“促腎上腺皮質激素”、“ACTH”等為關鍵詞。

1.2.3數據收集和分析? 按照統(tǒng)一的納入標準由兩人獨立完成文獻篩選過程。采用Cochrane 干預措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0版推薦的偏倚風險評估工具，對符合納入研究的真實性進行評估，未對風險評估人員實施盲法。由兩人獨立完成數據的提取信息。當同一研究有多個報告時，認真核對報告信息，分別從每一個報告中提取所需數據，最后把多個數據提取表信息合并。

1.3統(tǒng)計學分析? 統(tǒng)計軟件使用 Cochrane 協(xié)作組提供的 Review? Manager5.3軟件進行統(tǒng)計分析。對納入研究的異質性進行統(tǒng)計學檢驗，在Review? Manager5.3軟件森林圖中包括了檢驗異質性的卡方（x2或Chi2）檢驗與I2統(tǒng)計量。當 P>0.10， I2<50%時，認為無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析。當P≤0.10，I2≥50%時，認為存在統(tǒng)計學異質性，使用隨機效應模型進行Meta分析，同時分析產生異質性的原因。敏感性分析：對Meta分析結果是否穩(wěn)定進行評價。

2結果

2.1納入研究特征描述 初步檢索獲得文獻757篇，其中CENTRAL 294篇，Medline 91篇，Embase 109篇，中國知網數據庫 107篇，萬方數據庫 156篇。合并檢索結果，依據制定的納入及排除標準，符合標準的RCT研究最終納入5個（9篇報告）。檢索結果流程圖見圖1，納入研究一般情況見表1。

2.2納入研究偏倚風險? 依據Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0版對所有納入文獻進行偏倚風險評估。5篇文獻均提及隨機分組，并描述了隨機序列產生方法;3篇完善了分配序列隱藏;1篇對結果評估者實施盲法;3篇無不完整結果數據，其余2篇中退出及失訪的樣本情況都給出了具體的說明;均無選擇性報告研究結果;5篇文獻提供信息均不足以判斷是否存在其他偏倚來源。

2.3 Meta分析效果? 納入5個研究（G2019[9]、J2019[10]、L2004[11，12] 、O2017[13，14]、W2014[15-17]）。

2.3.1痙攣發(fā)作緩解率? 納入4篇文獻[9，11，13，16]。異質性檢驗：I2=38%，P=0.18。納入文獻無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析結果顯示，兩組痙攣發(fā)作緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR： 1.27，95%CI： [0.83， 1.94]，P=0.28），見圖3。

2.3.2 EEG高峰失律消失率? 納入4篇文獻[9，11，13，16]。異質性檢驗：I2=79%，P=0.002。納入文獻間存在統(tǒng)計學異質性，應用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，Meta分析結果顯示，兩組在高峰失律消失率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR：0.78，95%CI：[0.23，2.62]，P=0.68），見表4。納入文獻間存在統(tǒng)計學異質性，尋找異質性來源。去除W2014[16]該項研究，得出I2=0%，P=0.88。考慮該部分異質性來源于W2014該項研究。該部分納入文獻過少，且W2014對測量結果采用盲法，其偏倚風險更低，異質性分析的價值需謹慎對待。

2.3.3 達到痙攣緩解時間? 納入2篇文獻[9，16]。異質性檢驗：I2=73%，P=0.05。納入文獻存在統(tǒng)計學異質性。該部分僅納入兩篇報告，其中G2019權重：4.2%，W2014：95.8%。隨機效應Meta分析將進一步加重這種偏倚效應。故該部分不再采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析結果顯示（固定效應模型），兩組達到痙攣緩解時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR：-4.55，95%CI：[-5.76，-3.34]，P<0.01），見圖5。

2.3.4不良反應發(fā)生率? 納入3篇文獻[9-11]。異質性檢驗：I2=0%，P=0.83。納入文獻無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析。Meta分析結果顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（OR：2.03，95%CI：[0.94， 4.41]，P=0.07），見圖6。

2.4敏感性分析? 該meta分析納入研究過少，不再進行敏感性分析對結果進行評價。

3討論

IS為嬰幼兒期特有的難治性癲癇綜合征，在對診斷IS的患兒長達20-30年的隨訪中發(fā)現(xiàn)死亡率可達30%，50年為50%[18，19]。所以臨床醫(yī)生應該早期積極、正規(guī)的治療，以減少痙攣發(fā)作，改善認知力及運動發(fā)育，降低死亡率。

對于干預措施藥物，潑尼松龍有口服和注射制劑，該藥易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，無需經肝臟轉化即可發(fā)揮其生物效應。 ACTH有天然制劑和人工合成制劑，在19世紀50年代末，有學者就已成功地合成了具有 24個氨基酸的ACTH多肽，即二十四肽促皮質素（替可克肽），并發(fā)現(xiàn)這種人工合成的ACTH與天然的ACTH之間具有相同的生物活性和作用[20]。考慮到潑尼松龍、ACTH兩者不同制劑類型療效相似[21]，以及目前關于潑尼松龍及ACTH的最佳用量及持續(xù)時間的文獻證據有限，所以并未對其制劑類型及用法用量進行限制。

在EEG高峰失律緩解率部分，考慮異質性來源于W2014該項研究。4個研究除W2014對結局評估實施盲法外，余3項研究均未對評估者實施盲法，可能導致測量性偏倚的產生;各研究間臨床和/或方法學的多樣性是造成統(tǒng)計學異質性的原因。該部分納入研究間存在統(tǒng)計學異質性，但本文系統(tǒng)評價者在得到納入研究結果前未對可能與異質性相關的納入研究特征進行亞組分析，在得到異質性較大結果時才對異質性進行探索分析，可能導致假設的產生。但考慮納入研究較少，僅有4個研究，所以異質性分析的價值需謹慎對待。

本研究Meta分析提示，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近。潑尼松龍在達到痙攣緩解時間所需時間更短。不良反應發(fā)生率兩組相當，其中各研究報道不良反應主要包括：易激惹、食欲增加、胃腸反應、電解質紊亂、皮膚反應、精神神經改變、體重增加、庫欣氏面容、高血壓、感染等。食欲增加、體重增加、頻繁哭鬧、腹脹、易怒在潑尼松龍組更常見[11]。在L2004中有1例患兒因嚴重高血壓住院2次（未具體說明為哪種干預措施）而退出研究。其他報道中偶有因感染而造成的直接死亡病例[22]。

綜上所述，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，潑尼松龍在達到痙攣緩解時間所需時間更短，可能提示潑尼松龍在短期效果可能優(yōu)于ACTH。目前關于潑尼松龍及ACTH治療IS的RCT較少，且現(xiàn)有文獻證據有限，對潑尼松龍與ACTH兩組藥物的最佳使用劑量、療程長短尚無統(tǒng)一標準，兩者的最佳等效劑量亦尚不清楚。仍需要更多相關的大樣本臨床研究對結果予以支持。

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