方躍坤 謝作鋼

精索靜脈曲張是導(dǎo)致男性不育發(fā)生的主要病因之一，臨床表現(xiàn)為陰囊部墜脹不適或者隱痛，在男性不育患者中其發(fā)病率可以占到30%～35%，明顯高于一般人群的10%～15%[1]。目前國內(nèi)外對于精索靜脈曲張性不育的治療以手術(shù)為主，但是有研究顯示，經(jīng)手術(shù)治療后，仍有部分患者未能改善其不適癥狀，實現(xiàn)生育目的[2]。而中醫(yī)藥在精索靜脈曲張性不育的診療中積累了豐富的經(jīng)驗[3]。謝作鋼教授是第七批浙江省名中醫(yī)，男科主任中醫(yī)師，從事男科臨床與教學(xué)工作30 余年，在精索靜脈曲張性不育的中醫(yī)藥診療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。本次研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺，運用關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類等算法，挖掘藥物之間的顯性、隱性規(guī)律[4]，并探析其處方經(jīng)驗及臨證思路，以期為精索靜脈曲張性不育的中醫(yī)藥診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集2019 年3 月至2021 年3 月浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院謝作鋼教授專家門診及特需門診診治精索靜脈曲張性不育患者的首診治療處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）符合WHO《人類精液檢查與處理實驗室手冊》（第5 版）[5]男性不育的診斷標(biāo)準(zhǔn)：育齡夫妻，有正常性生活且未采取避孕措施，由男方因素導(dǎo)致女方在一年內(nèi)未能自然受孕。（2）同時符合《中國男科疾病診斷治療指南與專家共識（2016 版）》[6]中精索靜脈曲張的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合精索靜脈曲張性不育診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。（2）年齡區(qū)間為20～50 歲，就診記錄完整的患者。（3）經(jīng)謝作鋼教授診治后精液質(zhì)量恢復(fù)正?；蛑委熎陂g配偶成功受孕的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重性功能障礙或射精障礙者；（2）染色體核型或基因發(fā)生異常者；（3）睪丸發(fā)育不良、睪丸萎縮者；（4）配偶有嚴(yán)重的婦科疾病或生殖系統(tǒng)疾病不能排除對生育的影響；（5）合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、任何影響下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌疾病、精神病患者；（6）進行過手術(shù)干預(yù)，中成藥和西藥治療的患者；（7）不能配合治療的患者。

1.5 藥名標(biāo)準(zhǔn)化處理 參照《中華人民共和國藥典》2015 年版（一部）[7]，制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，將收集的中藥名稱、四氣五味、歸經(jīng)進行統(tǒng)一規(guī)范化處理。

1.6 分析方法 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件，將收集的處方錄入數(shù)據(jù)庫，然后對其進行頻次統(tǒng)計分析、性味歸經(jīng)分析；進行組方規(guī)律分析，運用“方劑分析”功能，分析所得相關(guān)藥物之間的關(guān)聯(lián)性，設(shè)置“支持度個數(shù)”為180 和“置信度”為0.9；進行聚類分析，發(fā)現(xiàn)核心中藥組合并獲得新處方，設(shè)置相關(guān)度為6 和懲罰度為4。通過分析處方用藥規(guī)律進一步探索本病發(fā)生的病因病機。

2 結(jié)果

2.1 常見藥物頻次及性味歸經(jīng)分析 本次研究共收集320 首處方，涉及112 味藥物，藥物頻次共5005次，平均每首處方用藥15.6 味。其中出現(xiàn)頻次最高的前20 位藥物見表1。對112 味藥物進行歸經(jīng)頻次統(tǒng)計，排名前5 位分別為枸杞子、女貞子、當(dāng)歸、桃仁、白芍，結(jié)果見圖1。對112 味藥物進行四氣、五味頻次統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表1 藥物使用頻次統(tǒng)計（頻次≥90 次）

圖1 藥物歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

表2 藥物四氣、五味頻次表

2.2 組方用藥規(guī)律分析 在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析界面中，選擇“藥物模式”，設(shè)定“支持度”為180，“置信度”為0.9，得到常用藥物組合50 個，包含中藥12 味，其中出現(xiàn)頻次最高的中藥組合為“當(dāng)歸-白芍”，共221 頻次。常用藥對組合和3～4 味藥物組合，按照頻次從大到小進行排序，見表3-4。選擇“規(guī)則分析”，共得到54 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度排名前15 的藥物規(guī)則關(guān)系見表5，得到的藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示圖見圖2。

表3 常用藥對組合頻次分布

表4 常用3～4 味藥物組合頻次分布

表5 置信度排前15 位的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖2 藥物規(guī)律網(wǎng)絡(luò)化展示圖

2.3 藥物聚類分析 在中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析界面中，選擇“新方分析”模塊，根據(jù)處方數(shù)量設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為4，進行聚類分析，演化出14個中藥核心組合，見表6。并在以上核心組合的基礎(chǔ)上，演變出7 首新方，見表7。

表6 聚類形成的藥物核心組合

表7 基于熵層次聚類法的新處方情況

3 討論

3.1 高頻藥物及四氣五味歸經(jīng)分析 對排名前20的高頻中藥進行分析，可以發(fā)現(xiàn)臨床上謝教授治療精索靜脈曲張性不育常用中藥以補虛、活血藥為主。補虛藥中又以補陰藥和補血藥為主，補陰藥包括枸杞子、女貞子、黃精、墨旱蓮等滋補肝腎之精血，補血藥包括當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，活血藥包括紅花、桃仁、川芎、丹參等活血化瘀通精之品。其次為疏肝理氣藥，包括柴胡、麥芽、枳實等調(diào)暢氣機。在藥物四氣方面，以“溫”藥（33%）和“寒”藥（32%）為主，寒溫并用，寒藥與溫藥相制為用，平藥（28%）次之；藥味以甘味和苦味為主，辛味次之。甘藥可緩苦藥之性，使其瀉而不傷陽，苦能燥濕而辛能發(fā)散行氣，辛開苦降又能使甘藥補而不壅；從圖1 可知，歸經(jīng)方面則以肝經(jīng)為最，脾經(jīng)、腎經(jīng)次之，心經(jīng)再次之。《靈樞·經(jīng)脈》云肝足厥陰之脈“循股陰，入毛中，過陰器，抵小腹……其支者，復(fù)從肝別，貫膈，上注于肺”，可知肝經(jīng)循行經(jīng)過睪丸，結(jié)合臨床實際，歸經(jīng)上謝教授以肝經(jīng)為主，一則引經(jīng)藥直達病所，二則肝主疏泄，肝氣條達，有利于氣血運行通暢。而脾經(jīng)、腎經(jīng)用藥次之，體現(xiàn)了謝教授治療精索靜脈曲張性不育重視補腎但不拘泥于補腎的特點，在以肝腎為中心的生殖相關(guān)理論中，注重脾腎同調(diào)，肝腎同治，用藥歸經(jīng)上較為靈活多變。由此可以看出，謝教授治療精索靜脈曲張性不育以疏肝補腎活血為基本原則，注重肝腎、脾胃氣血、經(jīng)絡(luò)與男性生殖之間的內(nèi)在聯(lián)系，治療上疏肝理氣活血通精，補腎益氣養(yǎng)血生精，充分體現(xiàn)了精索靜脈曲張性不育“肝郁絡(luò)阻、腎精不足”的病機特點。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)分析 從表3 和表4 可知，在挖掘出的常用藥物組合中，包含了許多潛在的藥物組合，其中關(guān)聯(lián)性強的主要為四逆散和二至丸方中的藥物組合，其他還有補腎藥與活血藥的配伍組合，涉及的藥物與使用頻次排名前10 位的高頻藥物大體一致。四逆散具有疏肝解郁的功效，相關(guān)研究表明，四逆散具有抗抑郁效應(yīng)[8]。謝教授認(rèn)為，不育患者病久不愈，加之求子心切容易焦慮，方用四逆散可調(diào)暢氣機，平調(diào)陰陽，人體氣機暢達，精血自旺。二至丸有滋補肝腎精血之功效，現(xiàn)代藥理證實，二至丸具有增強免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用[9]。謝教授認(rèn)為男性生殖功能與腎之精血強弱關(guān)系密切，因此男性不育當(dāng)選生精、育精、強精之品，而二至丸可補腎養(yǎng)血生精，奏“補血氣、養(yǎng)壽生子”之效。挖掘出的常用藥物組合，來源于謝教授常用方劑如當(dāng)歸芍藥散、五子衍宗丸、桃仁紅花煎、柴歸湯等。養(yǎng)血柔肝的川芎-當(dāng)歸-白芍組合，來源于當(dāng)歸芍藥散；補腎益精的枸杞子、女貞子組合，來源于五子衍宗丸；活血通絡(luò)生精的紅花-桃仁組合，來源于桃仁紅花煎；疏肝和血的當(dāng)歸-白芍-柴胡組合，來源于柴歸湯。

此外，從本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果來看，置信度排名前15 位的藥物組合可歸為疏肝理氣類、活血生精類、活血化瘀類和補血益精類。疏肝理氣藥組合有枳實-白芍、柴胡；白芍、柴胡-枳實；柴胡、枳實-白芍；白芍、枳實-柴胡；枳實-柴胡；枳實-白芍?；钛惤M合有桃仁、旱蓮草-女貞子；活血化瘀類組合有川芎、桃仁、白芍-當(dāng)歸；川芎、桃仁-當(dāng)歸。補血益精類組合有白芍、旱蓮草-女貞子；當(dāng)歸、旱蓮草-女貞子；川芎、白芍、女貞子-當(dāng)歸；旱蓮草-女貞子；川芎、白芍-當(dāng)歸；川芎、女貞子-當(dāng)歸。從中可以發(fā)現(xiàn)謝教授治療精索靜脈曲張性不育從經(jīng)絡(luò)、肝腎、氣血出發(fā)，強調(diào)疏肝理氣、補腎生精以及活血化瘀之法在治療中的重要性。

3.3 藥物聚類分析 從聚類分析核心藥物組合中可以發(fā)現(xiàn)，既有柴胡、白芍、枳實等理氣柔肝之品，又常見川芎、赤芍、丹參、牛膝、水蛭、劉寄奴等活血化瘀之品，而當(dāng)歸、黨參、大棗、生姜、炙甘草、炒麥芽等補養(yǎng)氣血，菟絲子、覆盆子、五味子、煅牡蠣、黃精、生地黃、續(xù)斷等補腎固精，共奏補腎養(yǎng)血固精之效。聚類分析得到7 個常用聚類方：C1 方為五子衍宗丸加減，具有補腎益精之效；C2 方取自血府逐瘀湯精簡方，具有疏肝通絡(luò)強精之效；C3 方為自補腎生精組合，具有補肝腎、益精血之效；C4 方為活血通絡(luò)組合，具有活血化瘀通絡(luò)之效；C5 方為桃仁當(dāng)歸湯加減，具有活血化瘀通精之效；C6 方為小柴胡湯加減，具有疏肝理氣，調(diào)節(jié)臟腑陰陽氣血之效；C7 方為六味地黃湯加減，具有滋陰補腎，養(yǎng)血益精之效。這7個聚類方集中體現(xiàn)了謝教授治療精索靜脈曲張性不育的主要思想：以補腎強精，聚精養(yǎng)血為根本，并強調(diào)疏肝理氣，活血通絡(luò)的重要性。病性上多以肝腎不足，精血虧虛為本，病因上視肝郁氣滯，血瘀絡(luò)阻為該病發(fā)展的關(guān)鍵因素。治法上建立以補腎強精、疏肝理氣、活血通絡(luò)為核心的治療原則。

綜上所述，本文探討了謝作鋼教授治療精索靜脈曲張性不育的用藥規(guī)律。通過頻數(shù)分析展現(xiàn)了其常用藥物及四氣五味歸經(jīng)情況，而關(guān)聯(lián)規(guī)則一定程度上反映了常用藥對及藥物之間穩(wěn)定而密切的內(nèi)在聯(lián)系，聚類分析則揭示了其治療精索靜脈曲張性不育補腎、疏肝、活血通絡(luò)的基本治法。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以一定程度上客觀地反映謝教授治療精索靜脈曲張性不育的中醫(yī)用藥規(guī)律，對進一步深入挖掘和傳承推廣謝教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗提供一定的參考價值。但由于本次研究所收錄的處方仍較少，對各種證型及藥量之間的關(guān)系，仍未能進一步深層次挖掘。