楊孝兵 龍小琴 蔡 慧

原發(fā)性干燥綜合征（pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為抑郁，有研究表明pSS 患者抑郁的患病率明顯高于健康對照組（38.1%比7.9%）[1]。同時，pSS 患者凝血功能多有異常[2]，但目前對原發(fā)性干燥綜合征伴抑郁（pSS-MDD）患者凝血狀態(tài)的研究不多。本研究采用解毒祛瘀滋陰方聯(lián)合羥氯喹治療pSS-MDD 患者，評價其對凝血功能及臨床療效的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年3 月至2021 年6 月在浙江省湖州市第三人民醫(yī)院門診和住院就診的pSSMDD 患者共56 例，采用隨機數(shù)字表法分成西藥組27 例、中西醫(yī)組29 例，另選30 例無明顯器質(zhì)性疾病和精神心理疾病的pSS 患者為對照組，所有研究對象均簽署知情同意書。本研究經(jīng)浙江省湖州市第三人民醫(yī)院倫理委員會審核通過（批號2020-010）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）pSS 符合《2016 年干燥綜合征國際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)》[3]。MDD 符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版（DSM-5）中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，17 項漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥18 分[5]。（2）中醫(yī)辨證屬陰虛、熱毒、血瘀證。證候標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[6]、《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[7]中的相關(guān)內(nèi)容擬定。陰虛熱毒血瘀證除具備口干、咽干、唇干、眼干、皮膚干裂等干燥癥狀外，還伴有咽痛、舌痛、雙眼發(fā)紅、牙齦腫痛、發(fā)頤或瘰疬、低熱羈留、皮膚斑疹、指趾發(fā)紺、關(guān)節(jié)腫痛、失眠、煩躁、情緒低落等癥，舌紅干瘦、中有裂紋或舌暗，苔黃厚或黃燥，脈弦或細(xì)數(shù)或澀。（3）年齡18周歲以上，性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）需要服用抗抑郁藥物治療或存在消極情況者；（2）合并感染或其他嚴(yán)重的自身免疫性疾病；（3）合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)性疾??；（4）合并惡性疾病，如實體類腫瘤、血液腫瘤；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）不能接受治療方案者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）主動退出試驗者；（2）試驗中接受了除方案規(guī)定以外的其他治療者；（3）試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)或其他情況無法繼續(xù)參與試驗者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 西藥組 口服羥氯喹片（上海中西藥業(yè)公司，批號171080，規(guī)格：100 mg/片），每天2 次，每次200 mg。治療12 周。

2.1.2 中西醫(yī)組 在西藥組治療基礎(chǔ)上，予解毒祛瘀滋陰方治療，擬方：白花蛇舌草30 g，丹參12 g，當(dāng)歸、赤芍各10 g，百合12 g，生地黃18 g，麥冬15 g，炙鱉甲10 g，青蒿9 g，甘草6 g 等，水煎，每日1 劑，分早晚2 次服用。如熱毒明顯加黃芩9 g 或大黃6 g，陰虛明顯加石斛（先煎）9 g，血瘀明顯加川芎9 g。治療12 周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 實驗室指標(biāo) 治療前和治療后實驗室檢測項目包括尿常規(guī)，血常規(guī)，血沉（ESR），免疫球蛋白A、G、M（IgA、IgG、IgM）和血漿凝血酶原時間（PT），活化部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶時間（TT），纖維蛋白原（FIB），D-二聚體（D-D）。尿液樣本為清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集的中段小便，血液樣本為清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集的靜脈血，尿液和血液樣本均由醫(yī)院檢驗科檢測。

2.2.2 疾病活動度評分 干燥綜合征疾病活動度的評價采用歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的干燥綜合征病情評估指數(shù)（ESSDAI）評分[8]；抑郁病情活動度采用HAMD 評價[5]。

2.2.3 不良反應(yīng) 觀察中西醫(yī)組和西藥組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如腹痛、腹瀉、皮疹等癥狀。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，用于12 周治療后判定兩組患者抑郁的臨床療效。療效指數(shù)=（治療前HAMD 積分-治療后HAMD 積分）/治療前HAMD 積分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：60%≤療效指數(shù)＜90%；有效：25%≤療效指數(shù)＜60%；無效：療效指數(shù)＜25%。愈顯率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用配對t 檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比（%）表示，采用卡方檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三組pSS 患者一般資料比較 中西醫(yī)組1 例在治療8 周時因不愿繼續(xù)服用中藥退出，1 例在治療4周時因失聯(lián)脫落，西藥組1 例在治療4 周時因工作調(diào)動外地脫落，相關(guān)數(shù)據(jù)均納入后續(xù)分析中。中西醫(yī)組、西藥組和pSS 對照組在性別、年齡、病程上比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組pSS 患者一般資料比較

3.2 pSS-MDD 組與pSS 對照組凝血功能及HAMD評分的相關(guān)性分析 與pSS 對照組比較，pSS-MDD組患者FIB、D-D 值更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.162、3.216，P=0.033、0.002）。而PT、APTT、TT 值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 pSS-MDD 組與pSS 對照組凝血功能及HAMD 評分比較（）

表2 pSS-MDD 組與pSS 對照組凝血功能及HAMD 評分比較（）

注：pSS-MDD 組為原發(fā)性干燥綜合伴抑郁患者；pSS 對照組為無明顯器質(zhì)性疾病和精神心理疾病的原發(fā)性干燥綜合征患者；PT 為血漿凝血酶原時間；APTT 為活化部分凝血活酶時間；TT 為凝血酶時間；FIB 為纖維蛋白原；D-D 為D-二聚體；HAMD 為漢密爾頓抑郁量表；與pSS 對照組比較，aP＜0.05

經(jīng)Pearson 相關(guān)分析檢驗，HAMD 評分與FIB、D-D 值呈正相關(guān)（r=0.264、0.307，P=0.013、0.004），說明FIB、D-D 值和pSS 患者HAMD 分值正向相關(guān)。

3.3 兩組pSS-MDD 患者治療前后凝血功能的比較治療前兩組間PT、APTT、TT、FIB、D-D 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，中西醫(yī)組PT、APTT、FIB、D-D 水平下降（t=4.961、2.807、5.762、4.398，P＜0.001、=0.008、＜0.001、＜0.001），西藥組PT、APTT、D-D 水平下降（t=3.956、8.012、5.120，P 均＜0.001），中西醫(yī)組FIB、D-D 水平低于西藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.669、-2.425，P=0.010、0.019）。見表3。

表3 兩組pSS-MDD 患者治療前后凝血功能比較（）

表3 兩組pSS-MDD 患者治療前后凝血功能比較（）

注：中西醫(yī)組用解毒祛瘀滋陰方聯(lián)合羥氯喹治療；西藥組單用羥氯喹治療；pSS-MDD 為干燥綜合伴抑郁；PT 為血漿凝血酶原時間；APTT 為活化部分凝血活酶時間；TT 為凝血酶時間；FIB 為纖維蛋白原；D-D 為D-二聚體；與本組治療前比較，aP＜0.05；與西藥組治療后比較，bP＜0.05

3.4 兩組pSS-MDD 患者治療前后疾病活動指標(biāo)比較 治療前兩組間ESR、IgA、IgG、IgM、ESSADI 評分、HAMD 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，中西醫(yī)組ESR、IgG、IgM、ESSADI 評分、HAMD 評分均降低（t=7.616、6.109、4.716、4.329、9.767，P 均＜0.001），西藥組ESR、IgM、ESSADI 評分、HAMD 評分均降低（t=5.769、3.720、3.023、11.463，P＜0.001、＜0.001、=0.006、＜0.001），中西醫(yī)組ESR、IgG、IgM、ESSADI 評分、HAMD 評分較西藥組均下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.675、-3.701、-2.228、-2.389、-2.041，P=0.010、0.001、0.030、0.020、0.046）。見表4。

表4 兩組pSS-MDD 患者治療前后疾病活動指標(biāo)比較（）

表4 兩組pSS-MDD 患者治療前后疾病活動指標(biāo)比較（）

注：中西醫(yī)組用解毒祛瘀滋陰方聯(lián)合羥氯喹治療；西藥組單用羥氯喹治療；pSS-MDD 為原發(fā)性干燥綜合伴抑郁；ESR 為血沉；IgA 為免疫球蛋白A；IgG 為免疫球蛋白G；IgM 為免疫球蛋白M；ESSDAI 為干燥綜合征病情評估指數(shù)；HAMD 為漢密爾頓抑郁量表；與本組治療前比較，aP＜0.05；與西藥組治療后比較，bP＜0.05

3.5 兩組pSS-MDD 患者臨床療效比較 中西醫(yī)組臨床療效優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.465，P=0.047）。見表5。

表5 兩組pSS-MDD 患者臨床療效比較[例（%）]

3.6 不良反應(yīng) 中西醫(yī)組患者中，有2 例出現(xiàn)輕微腹痛伴大便次數(shù)增多，未予特殊處理均自愈。西藥組1 例患者出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，予抗過敏對癥處理后痊愈。上述3 例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均完成了12 周治療。

4 討論

2019 年中國精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）結(jié)果顯示，全人群MDD 的患病率為6.80%[10]，pSS 全球患病率0.05%～1.00%[11]，36.9%的pSS 患者伴有抑郁[12]，遠(yuǎn)高于全人群的發(fā)生率。FIB 能促進(jìn)血小板聚集、增加血黏度和促進(jìn)血栓形成[13]，D-D 是衡量血栓性疾病纖溶亢進(jìn)的高敏感指標(biāo)[14]，F(xiàn)IB、D-D 水平的升高提示血液高凝。pSS 患者存在高凝血狀態(tài)[2]，本研究結(jié)果顯示，pSS-MDD 患者FIB 和D-D 水平均明顯升高，存在血液高凝狀態(tài)，這與國內(nèi)pSS 凝血狀態(tài)的相關(guān)研究結(jié)果一致[15]。FIB 和D-D 水平的升高與pSS 患者HAMD 評分值呈正相關(guān)關(guān)系，但考慮到相關(guān)程度不高，因此高凝血狀態(tài)是否可預(yù)測pSS 患者發(fā)生抑郁尚不能明確，但臨床上對存在高凝血狀態(tài)的pSS 患者應(yīng)警惕抑郁的發(fā)生。

pSS 病理基礎(chǔ)是血管炎[16]，血管內(nèi)皮受累易表現(xiàn)出血液流變學(xué)、高免疫球蛋白血癥、皮膚血管病變、淋巴瘤、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等方面的異常，這些病變都可以導(dǎo)致pSS 患者凝血、纖溶系統(tǒng)失衡，使血液處于高凝狀態(tài)[14]。pSS-MDD 的發(fā)生與免疫炎癥相關(guān)[17-19]，免疫炎癥又促進(jìn)pSS-MDD 血液高凝狀態(tài)的形成，pSS-MDD 發(fā)病機制尚不明確，推測其發(fā)生和血管炎與神經(jīng)免疫炎癥密切相關(guān)，但具體機制仍有待進(jìn)一步的研究。

pSS 歸屬于中醫(yī)“燥證”“燥毒”“痹證”等范疇，病機關(guān)鍵是熱毒、血瘀、陰虛兼雜[20-21]，這種證型特點在pSS-MDD 患者中表現(xiàn)得更為突出。解毒祛瘀滋陰法（方）在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、pSS 的治療上具有較好的療效[22-23]。本研究所選解毒祛瘀滋陰方中地黃可滋補腎陰，鱉甲能滋陰退熱，麥冬養(yǎng)陰生津兼潤肺清心，百合養(yǎng)肺胃之陰兼可清心寧神，白花蛇舌草味甘性寒可清熱解毒，丹參、當(dāng)歸活血化瘀，赤芍、青蒿清熱涼血，甘草調(diào)和藥性，全方共奏滋陰潤燥、清熱涼血、解毒化瘀之功，尤其是在滋養(yǎng)腎、肺、胃之陰的同時兼能清心寧神，更契合pSS-MDD患者的病機。本研究顯示，采用解毒祛瘀滋陰方治療的中西醫(yī)組比西藥組能顯著降低pSS-MDD 患者FIB、D-D、ESR、IgG、IgM 水平和ESSADI、HAMD 評分，在改善抑郁臨床療效上，中西醫(yī)組也明顯優(yōu)于西藥組，說明解毒祛瘀滋陰方具有調(diào)節(jié)高凝血狀態(tài)、免疫功能異常的作用，并能提高臨床療效。

綜上所述，pSS-MDD 患者存在明顯的高凝血狀態(tài)，解毒祛瘀滋陰方能有效改善pSS-MDD 患者的高凝血狀態(tài)和疾病活動相關(guān)指標(biāo)。對于pSS 患者應(yīng)注意篩查凝血功能，如存在高凝狀態(tài)需注意發(fā)生抑郁的可能，應(yīng)盡早進(jìn)行心理測評及疏導(dǎo)，采用解毒祛瘀滋陰方治療具有較好的臨床療效，值得推廣應(yīng)用。