李海燕 孟穎穎 張 俊 唐薪竣 胡莉娟△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200032；2青島市即墨區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 青島 266200；3復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科 上海 201102；4上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科 上海 200032）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是以不同程度的皮膚表現(xiàn)及對(duì)稱性四肢近端肌無(wú)力為特征的自身免疫性疾病。當(dāng)DM 合并間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）時(shí)，常提示預(yù)后不良，死亡率明顯增加?？购谏亓龇只嚓P(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體屬于肌炎特異性抗體的一種，主要在DM 患者中發(fā)現(xiàn)，與ILD 尤其是急進(jìn)性間質(zhì)性肺疾?。╮apidly progressive ILD，RP-ILD）高度相關(guān)［1］。RP-ILD 是DM 最嚴(yán)重的并發(fā)癥［2］，其病程進(jìn)展迅速，死亡率高。然而，目前有關(guān)抗MDA5 抗體相關(guān)DM 的研究數(shù)量少，且關(guān)于該病的診治方法尚無(wú)指南和共識(shí)可循。為進(jìn)一步提高對(duì)以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 的認(rèn)識(shí)，本研究通過(guò)回顧性分析2019 年1 月至2020 年12 月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治的以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析其臨床特點(diǎn)、診治及轉(zhuǎn)歸，旨在總結(jié)該類(lèi)患者的臨床特征和療效，提高臨床診治的水平。

資料和方法

研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2019 年1 月至2020年12 月由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治的患者；（2）符合2017 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （European League Against Rheumatism，EULAR）/美 國(guó) 風(fēng) 濕 病 學(xué) 會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）關(guān)于成人和幼年型炎性肌病及其主要亞型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［3］，積分概率≥55%；（3）抗MDA5 抗體陽(yáng)性；（4）符合ILD 的影像學(xué)表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由感染、腫瘤、藥物、生化等其他因素引起的ILD；（2）合并其他結(jié)締組織病。

方法本研究回顧性收集患者在我院診斷為抗MDA5 抗體相關(guān)DM 首次住院期間的下列臨床資料：人口學(xué)特征（性別、年齡），病史（癥狀、體征），實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝功能、乳酸脫氫酶LDH、肌酸激酶CK、抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體等），肌電圖，肺功能檢查，支氣管鏡檢查，影像學(xué)檢查，病原學(xué)檢查，治療方案，并于2021 年3 月電話隨訪生存情況。

結(jié) 果

一般情況及病史從2019 年1 月至2020 年12月，共有8 例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，2 例男性，6 例女性。確診年齡范圍為27~64 歲，中位年齡54.5 歲。從起病到診斷的中位時(shí)間為2 個(gè)月。起病時(shí)最常見(jiàn)的臨床癥狀為皮疹（8 例）、咳嗽（8 例）、胸悶氣促（8例），其次為乏力（6 例）、進(jìn)行性呼吸困難（4 例）、發(fā)熱（3 例）、肌肉疼痛（3 例）、肌力減退（肌力<5 級(jí)，3例）。根據(jù)2017 年EULAR/ACR 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及亞型分類(lèi)決策樹(shù)［3］，有3 例符合DM 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，有5 例符合無(wú)肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查入院血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（4.01~13.24）×109/L，白細(xì)胞升高（>10×109/L）1 例；抗MDA5 IgG 抗體均陽(yáng)性（+：3 例；++：2 例；+++：3 例）；動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾? 例存在低氧血癥；3 例CK 升高，5 例肝轉(zhuǎn)移酶（ALT、AST）升高；6 例LDH 增高；6 例患者合并抗Ro-52抗體IgG陽(yáng)性（+：3例；++：2例；+++：1 例）；8 例患者的呼吸道九聯(lián)、G 實(shí)驗(yàn)、HIV、巨細(xì)胞病毒DNA、EB 病毒DNA、結(jié)核T-SPOT 檢測(cè)等病原學(xué)檢查陰性（表1）。

表1 以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者的人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab 1 Demographic features and laboratory findings of patients with anti-MDA5 antibody-positive DM with ILD as the primary manifestation

體格檢查8 例患者均有程度不一的皮膚損害，雙手掌指、指間關(guān)節(jié)伸側(cè)面及雙側(cè)肘關(guān)節(jié)伸側(cè)Gottron 征最多見(jiàn)（8 例），其次為向陽(yáng)疹（3 例）、皮膚或指端破潰（3 例）、V 字征（1 例）。3 例有近端伸側(cè)肌肉壓痛，2 例肌力減退。5 例肺部聽(tīng)診可聞及細(xì)濕啰音。手部典型皮損見(jiàn)圖1。

圖1 以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者指間關(guān)節(jié)的Gottron 征Fig 1 Gottron′s sign of intraphalangeal joints in patients with anti-MDA5 antibody-positive DM with ILD as the primary manifestation

肺通氣及彌散功能檢查3 例患者不能耐受無(wú)法完成，其余的5 例主要表現(xiàn)為程度不等的限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，F(xiàn)EV1pred%為64.78%~81.73%，中 位FEV1pred% 為72.38%，TLCpred%為61.93%~74.03%，中位TLCpred%為68.18%，KCOpred%的范圍為70.79%~80.53%，中位KCOpred% 為75.14%，肺功能的詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者的肺功能結(jié)果Tab 2 Pulmonary function test of patients with anti-MDA5 antibody-positive DM with ILD as the primary manifestation

肌電圖2 例患者行肌電圖檢查，其中1 例為活動(dòng)性肌源性損害肌電改變，1 例正常。

超聲心動(dòng)圖8 例患者中7 例行心臟超聲檢查，其中2 例患者異常：1 例輕度二尖瓣返流，1 例左房增大、升主動(dòng)脈增寬。

病理檢查3 例患者行支氣管鏡檢查，病理提示為黏膜急性或慢性炎癥表現(xiàn)，灌洗液送檢未見(jiàn)異常；1 例行CT 引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理示送檢肺泡組織、支氣管黏膜下可見(jiàn)少量漿細(xì)胞，肺泡間隔及血管周?chē)梢?jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞增生，小灶纖維母細(xì)胞增生，肺泡上皮未見(jiàn)明顯增生，為炎癥性病變。

影像學(xué)檢查胸部CT 示雙肺以斑片狀、實(shí)變、網(wǎng)線或磨玻璃樣影為主，部分有蜂窩狀影，多以胸膜下區(qū)為著。8 例患者診斷ILD 時(shí)的影像學(xué)表現(xiàn)中，斑片、實(shí)變影最多見(jiàn)（4 例），其次為網(wǎng)線影（2例）、磨玻璃影（1 例）、蜂窩影伴牽拉性支氣管擴(kuò)張（1 例）。圖2 為部分患者胸部CT 檢查結(jié)果。

圖2 以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者的影像學(xué)表現(xiàn)Fig 2 Radiologic findings of patients with anti-MDA5 antibody-positive DM with ILD as the primary manifestation

治療和轉(zhuǎn)歸8 例患者確診后均立即給予糖皮質(zhì)激素靜脈治療，甲潑尼龍劑量為40~240 mg/d，好轉(zhuǎn)后逐漸減量，后序貫口服治療；2例患者用了環(huán)磷酰胺治療，劑量0.4~0.6 g，每2周1次，累計(jì)劑量6~8 g；8 例患者均使用了靜脈丙種球蛋白治療，劑量20 g/d，連續(xù)應(yīng)用2~5 天；4 例患者口服環(huán)孢素治療，劑量100~200 mg/d（2~5 mg·kg-1·d-1），5 例患者口服羥氯喹治療，劑量200~400 mg/d；2 例患者口服尼達(dá)尼布治療，劑量300 mg/d；2 例患者口服吡啡尼酮治療，劑量900~1 200 mg/d；6 例患者口服托法替布治療，劑量10 mg/d。由于患者存在低氧血癥，入院第一天即根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果給予相應(yīng)的氧療措施，隨著病情變化，2 例患者后期病情加重入住重癥監(jiān)護(hù)室并行氣管插管予有創(chuàng)機(jī)械通氣。8 例患者有3 例死亡，死亡患者生存時(shí)間為51、51、92 天，其余5 例患者存活，存活患者生存時(shí)間最長(zhǎng)632天，最短339 天（表3）。

表3 以ILD 為主要表現(xiàn)的抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者的治療方案與轉(zhuǎn)歸Tab 3 Treatment protocol and prognosis of patients with anti-MDA5 antibody-positive DM with ILD as the primary manifestation

討 論

與DM 典型的臨床表現(xiàn)不同，抗MDA5 抗體相關(guān)DM 通常表現(xiàn)為臨床無(wú)肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）［4］，在DM 患者中，抗MDA5 抗 體的陽(yáng)性率占10%~30%［5］。ILD是抗MDA5 抗體相關(guān)DM 的常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)患者的預(yù)后具有決定性影響，其中預(yù)后最差的是RP-ILD，表現(xiàn)為1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難和低氧血癥。亞洲患者抗MDA5 抗體陽(yáng)性率最高，且與RP-ILD的相關(guān)性更強(qiáng)，病死率也最高［6］。

在2017 年EULAR/ACR 制定的評(píng)分系統(tǒng)中，有3 項(xiàng)皮膚改變被納入了DM 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的評(píng)分系統(tǒng)，分別是向陽(yáng)疹（眼瞼或眼眶周?chē)植嫉淖仙⒌仙蚣t斑疹，常伴有眶周水腫）、Gottron 疹（關(guān)節(jié)伸側(cè)的紅色到紫紅色丘疹，常伴有鱗屑，可以存在于手指關(guān)節(jié)、肘、膝、踝、腳趾關(guān)節(jié)）和Gottron 征（關(guān)節(jié)伸側(cè)的紅色到紫紅色丘疹，是非可觸性的）［7］。本研究中8 例患者均有程度不一的皮損，其中Gottron征最為明顯。由于抗MDA5 抗體相關(guān)DM 患者多表現(xiàn)為CADM，因此對(duì)皮膚改變的識(shí)別在該病的診斷中非常重要。

肌炎抗體譜是DM 非常重要的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。研究表明，抗MDA5 抗體相關(guān)DM 在亞裔女性中多見(jiàn)，本組病例男女比例為1∶3。亞裔抗MDA5抗體相關(guān)DM 成年患者的ILD 發(fā)生率高達(dá)90%~95%［8］，血清抗MDA5 抗體滴度被認(rèn)為與疾病活動(dòng)性顯著相關(guān)，且可作為評(píng)估療效的指標(biāo)［9］，高滴度的血清抗MDA5 抗體與急性期死亡相關(guān)［10］。監(jiān)測(cè)抗MDA5 抗體水平可能是監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)的有效標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)ILD 發(fā)生、評(píng)估療效、判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)［11-13］。本組患者采用免疫印跡法，根據(jù)抗原帶著色強(qiáng)弱判斷結(jié)果：陰性（-）、弱陽(yáng)性（+）、陽(yáng)性（++）、強(qiáng)陽(yáng)性（+++），在疾病初期確診時(shí)，8 例患者中弱陽(yáng)性3 例，陽(yáng)性2 例，強(qiáng)陽(yáng)性3 例。隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和檢測(cè)手段的發(fā)展，出現(xiàn)了使用重組MDA5抗原的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）方 法。ELISA 法 檢測(cè)抗MDA5 抗體縮短了檢測(cè)時(shí)間，且能提供定量的滴度測(cè)量，對(duì)改善疾病的預(yù)后具有重要意義［14］。研究發(fā)現(xiàn)，抗SS-A/Ro-52 抗體作為肌炎相關(guān)性抗體與抗MDA5 抗體共同出現(xiàn)的頻率較高［15］。在青少年肌炎的研究中，抗Ro-52 抗體與抗MDA5 抗體密切相關(guān)，具有抗Ro-52 抗體的患者更易患ILD，預(yù)后更差［16］?？筊o-52、抗MDA5 抗體雙陽(yáng)性的DM 患者較單純抗MDA5 抗體陽(yáng)性的患者預(yù)后更差，死亡率 更 高［17-18］。本 研 究8 例 抗MDA5 抗 體 陽(yáng) 性 患 者中，6 例抗Ro-52 抗體陽(yáng)性，與既往研究相符，但死亡的3 例患者中，2 例抗Ro-52 抗體陽(yáng)性，存活的5 例患者中，4 例抗Ro-52 抗體陽(yáng)性，難以證實(shí)抗MDA5 抗體/抗Ro-52 抗體雙陽(yáng)性比抗MDA5 抗體單獨(dú)陽(yáng)性死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。

糖皮質(zhì)激素是DM 相關(guān)ILD 的一線治療藥物，但關(guān)于其使用劑量、療程及減量方案尚無(wú)共識(shí)［19-20］。本組8 例患者確診后均使用甲潑尼龍靜脈治療，劑量為40~240 mg/d，好轉(zhuǎn)后逐漸減量，后序貫口服治療。早期應(yīng)用免疫抑制劑有利于改善患者的預(yù)后，而且使用不同作用機(jī)制的免疫抑制劑，可減少糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)長(zhǎng)和劑量，進(jìn)而減少不良事件的發(fā)生［21］。本組8 例患者初始治療均靜脈注射了丙種球蛋白20 g/d，連用2~5 天，后續(xù)治療過(guò)程中，也規(guī)律靜脈注射丙種球蛋白。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于快速進(jìn)展及危重的DM 患者，靜注丙種球蛋白也有良好的療效。其潛在的作用機(jī)制包括抑制Fc 受體上調(diào)，置換保護(hù)性受體位點(diǎn)減少內(nèi)源性免疫球蛋白的半衰期，中和自身抗體，抑制補(bǔ)體激活等［22］。6 例患者口服了Janus 激酶（Janus-activated kinase，JAK）抑制劑——托法替布進(jìn)行治療，劑量為10 mg/d。研究發(fā)現(xiàn)，托法替布可顯著改善抗MDA5 抗體相關(guān)的早期階段的ADM-ILD 患者的生存，它主要抑制JAK1和JAK3，對(duì)JAK2 有輕微抑制作用，對(duì)于與抗MDA5 抗體相關(guān)DM 肺部病變相關(guān)IL-6 作用顯著［23］，托法替布組的6 個(gè)月累積生存率明顯高于基線條件匹配的歷史對(duì)照組［24］。藥物干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)在治療效果中也起著至關(guān)重要的作用，應(yīng)盡早開(kāi)始治療，尤其在不可逆肺部病變開(kāi)始前給予及時(shí)的治療。由于患者后期多會(huì)出現(xiàn)肺部纖維化改變，可考慮加用吡非尼酮或尼達(dá)尼布抗纖維化治療，延緩肺功能的下降［25］。8 例患者中死亡3 例，診斷至死亡的平均時(shí)間為64.7 天。存活患者5 例，值得注意的是，截至末次隨訪，這5 例患者的平均生存時(shí)間達(dá)462.2 天，長(zhǎng)于既往文獻(xiàn)的報(bào)道［26-28］?？赡艿脑蚴窃诒窘M患者的診治過(guò)程中，并未拘泥于既往文獻(xiàn)報(bào)道的以大劑量糖皮質(zhì)激素為主、按需加用免疫抑制劑的治療策略［29］，而是在治療初期即使用了多種藥物，包括糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑、丙種球蛋白、托法替布聯(lián)合治療的策略。本組患者在初始治療時(shí)即使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合1~2 種免疫抑制劑、靜脈滴注丙種球蛋白并口服托法替布；1 個(gè)月后，如果癥狀、影像學(xué)檢查和肺功能結(jié)果改善，則將潑尼松逐漸減量至20~40 mg/d，再應(yīng)用1~2 個(gè)月，然后緩慢減量（每1~2 個(gè)月減量5~10 mg），直到降至5~10 mg/d 的維持劑量。在藥物的選擇上則在確診后對(duì)患者進(jìn)行病情的全面評(píng)估，主要是針對(duì)于病情的嚴(yán)重程度、藥物的相對(duì)毒性、治療基礎(chǔ)疾病所用藥物及對(duì)各種藥物的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。因抗MDA5 抗體相關(guān)DM 合并ILD 病情進(jìn)展的發(fā)生率較高，即使ILD為輕度，我們也會(huì)早期啟動(dòng)聯(lián)合藥物治療，取得了較好的治療效果。由于本研究納入患者人數(shù)不多，本組患者的治療方案還需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，合并ILD 的抗MDA5 抗體相關(guān)DM病情復(fù)雜、進(jìn)展快，預(yù)后差，以ILD 為主要表現(xiàn)，需要呼吸科醫(yī)師提高疾病鑒別能力，但其診治需同時(shí)具備自身免疫性疾病相關(guān)知識(shí)。根據(jù)胸部影像學(xué)和特征性皮損、血清肌酶、肌電圖的改變甚至肌肉活組織檢查，及早診斷并啟動(dòng)有效治療，早期使用激素及免疫抑制劑為主的綜合治療可有效改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明李海燕 論文撰寫(xiě)，數(shù)據(jù)分析，病例搜集。孟穎穎 論文撰寫(xiě)，文獻(xiàn)查詢和分析。張俊 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。唐薪竣 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，病例搜集。胡莉娟 課題設(shè)計(jì)，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。