陳 默 李佳佳 陶 祥 朱辰琪 董戌暉 堯良清 李 勤△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，2病理科，3信息科 上海 200011）

2009 年Mikami 等［1］報(bào)道了一組病例，這些病例的特點(diǎn)為在女性生殖道（宮頸、子宮、輸卵管、卵巢）多部位（2 個(gè)及以上）同時(shí)出現(xiàn)胃型多灶性黏液性病變，并稱之為女性生殖道同期發(fā)生的黏液性上皮化生和腫瘤（synchronous mucinous metaplasia and neoplasia of the female genital tract，SMMN?FGT）。目前全世界僅報(bào)道了34 例［1-18］。SMMN-FGT 表現(xiàn)出一系列形態(tài)學(xué)改變，包含良性、惡性和非腫瘤性特征。由于該疾病十分罕見(jiàn)，容易漏診誤診，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，預(yù)后也不明確，因此沒(méi)有相關(guān)的臨床指南。本文通過(guò)回顧性分析診斷的14 例SMMN?FGT 患者臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)、病理特征、診治方法及預(yù)后情況，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，并探索相應(yīng)的診療措施。

資料和方法

臨床資料收集2014 年10 月—2020 年4 月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院診治的14 例SMMN?FGT患者臨床資料，包括年齡、臨床表現(xiàn)、診治經(jīng)過(guò)、術(shù)后病理及隨訪情況，并進(jìn)行回顧性分析。臨床資料均由醫(yī)院電子病歷資料庫(kù)取得，所有患者均簽署《關(guān)于收集及使用組織樣本開(kāi)展科學(xué)研究的知情同意書(shū)》。隨訪資料由門(mén)診病歷和電話隨訪獲得。

標(biāo)本處理14 例患者手術(shù)標(biāo)本均以4%甲醛溶液固定，石蠟包埋，分別進(jìn)行HE 染色和免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)應(yīng)用辣根過(guò)氧化物酶抗過(guò)氧化物酶復(fù)合物（PAP）法染色。檢測(cè)指標(biāo)包括：MUC6、P53、Ki-67、p16 等，抗體均設(shè)立陰性和陽(yáng)性對(duì)照。所有病理經(jīng)我院病理科2 名高年資醫(yī)師讀片共同確認(rèn)。

SMMN?FGT 診 療 標(biāo) 準(zhǔn)［1］SMMN?FGT 需 病理確診，同時(shí)滿足以下3 個(gè)條件：1）同時(shí)發(fā)生；2）≥2個(gè)部位（宮頸、子宮內(nèi)膜、肌層、輸卵管、卵巢或腹膜等女性生殖器官）；3）黏液性病變，具有胃型分化的特點(diǎn)。目前暫無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

臨床資料患者發(fā)病的中位年齡為46 歲（33~70 歲），均已生育，平均孕次3.0 次（1~4 次），平均產(chǎn)次1.4 次（1~3 次）。患者的首發(fā)癥狀為陰道排液8例，持續(xù)6~24 個(gè)月不等，其中3 例為診斷后追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)。卵巢囊腫4 例，陰道異常出血3 例，婦科檢查發(fā)現(xiàn)4 例宮頸質(zhì)硬，1 例見(jiàn)黏液自宮頸管內(nèi)溢出。2 例患者有家族性黏膜皮膚黑色素斑胃腸道息肉綜合征（Peutz-Jeghers syndrome，P-J 綜合征），4 例患者曾因卵巢囊腫行手術(shù)治療，術(shù)后病理均提示卵巢漿液性囊腺瘤。14 例患者均常規(guī)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，其中3 例結(jié)果異常。13 例患者行HPV 檢查均陰性，另一例患者因拒絕行HPV 檢測(cè)結(jié)果未知。7 例患者術(shù)前進(jìn)行宮腔診斷性刮宮，3 例患者進(jìn)行宮頸活檢，結(jié)果詳見(jiàn)表1。12 例患者術(shù)前行腫瘤指標(biāo)檢查，包含CA125、CA199、CEA、HE4、AFP、SCCA等，其 中4 例 提 示CA199 升 高，1 例 提 示CA125 升高。所有患者術(shù)前均行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查評(píng)估（表1）。

表1 14 例SMMN-FGT 患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 14 patients with SMMN-FGT

診治經(jīng)過(guò)患者均接受手術(shù)治療，2 例因術(shù)中提示侵犯宮頸可能行廣泛全子宮+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中病例7 因術(shù)中冰凍提示內(nèi)膜癌侵犯宮頸行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；2 例因術(shù)前提示宮頸腺癌，術(shù)中直接行廣泛全子宮+雙附件+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)；3 例因患者年輕未絕經(jīng)，術(shù)中冰凍提示良性行全子宮+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，保留雙側(cè)卵巢；1 例患者術(shù)中冰凍提示轉(zhuǎn)移性腫瘤可能，故單純行全子宮+雙附件切除術(shù)。12 例為腹腔鏡手術(shù)，1 例為經(jīng)陰道手術(shù)，1 例為開(kāi)腹手術(shù)。術(shù)后均行病理學(xué)檢查，明確診斷為SMMT-FGT，8 例提示惡性病變，均接受紫杉醇+鉑類（TP）方案化療1~6 個(gè)療程不等，4 例因?qū)m頸惡性病變同時(shí)接受放療（表2）。

表2 14 例SMMN-FGT 患者診治經(jīng)過(guò)及預(yù)后情況Tab 2 Diagnosis and prognosis of 14 patients with SMMN-FGT

病理檢查結(jié)果所有患者均行術(shù)中快速冰凍病理檢查，其中僅1 例術(shù)中冰凍提示SMMN-FGT。大體觀發(fā)現(xiàn)病灶切面可見(jiàn)多個(gè)大小不等的囊腔，內(nèi)含黏液，部分呈蜂窩狀結(jié)構(gòu)，卵巢呈多房樣改變。圖1 顯示了病例2 的宮頸、內(nèi)膜、輸卵管及卵巢的鏡下表現(xiàn)。本組病例的病灶MUC6 均呈彌漫著色或局灶狀陽(yáng)性；P53 呈散在陽(yáng)性或局灶陽(yáng)性；P16 染色9 例為陰性，2 例為部分或斑駁陽(yáng)性，3 例為陽(yáng)性；Ki-67 陽(yáng)性指數(shù)依據(jù)不同的病理類型而不同。

圖1 病例2 的女性生殖道多部位黏液化生病灶HE 染色Fig 1 Hematoxylin and eosin（HE）staining of SMMN-FGT in case No.2

本組病例中，13例有宮頸病變，其中微偏腺癌5例，胃型黏液腺癌4 例，胃型浸潤(rùn)性低分化腺癌1 例。微偏腺癌在2003 版《WHO 乳腺癌和女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)》中是宮頸腺癌的1 個(gè)亞型，而在2014 版《WHO 女性生殖器官腫瘤學(xué)分類》中屬于胃型腺癌的一個(gè)高分化類型。本文涉及的胃型腺癌不包括微偏腺癌，兩者單獨(dú)列出［14］。所有病例均有內(nèi)膜病變，9 例有輸卵管病變，9 例有卵巢病變。3 例患者因年輕術(shù)中予保留卵巢（表3）。

表3 14 例SMMN-FGT 患者病理情況Tab 3 Summary of histopathological findings of 14 patients with SMMN-FGT

(續(xù)表3)

預(yù)后情況生存時(shí)間自確診之日算起，隨訪時(shí)間 截 止 至2021 年6 月30 日，隨 訪 時(shí) 間 為14~80 個(gè)月。14 例患者均完成隨訪，無(wú)失訪。其中1 例患者在術(shù)后36 個(gè)月因復(fù)發(fā)死亡，保留卵巢的3 例患者中1 例術(shù)后29 個(gè)月時(shí)體檢發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫暫未手術(shù)，余均未發(fā)現(xiàn)卵巢病變（表2）。

討 論

SMMN-FGT 十分罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外研究多為個(gè)案報(bào)道，其發(fā)病率、發(fā)病原因、組織發(fā)生、臨床表現(xiàn)、病理特征、治療手段及預(yù)后均無(wú)定論。既往報(bào)道 其 發(fā) 病 年 齡 為33~71 歲［1，6，14］。本 文 報(bào) 道 的 最 小年齡33 歲，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本文回顧14 例患者后發(fā)現(xiàn)，8 例患者主訴陰道排液，其中排液過(guò)多者甚至讓患者誤認(rèn)為是 “漏尿” ；3 例惡性患者追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)陰道排液癥狀已存在多時(shí)，因此對(duì)于陰道排液或有 “漏尿” 主訴的患者須警惕SMMN-FGT。卵巢囊腫及陰道異常出血也是SMMN-FGT 的常見(jiàn)初始臨床表現(xiàn)。

SMMNT-FGT 的術(shù)前診斷非常困難，文獻(xiàn)報(bào)道其宮頸病變?yōu)榉荋PV 相關(guān)，腫瘤標(biāo)志物多為正常，當(dāng)合并胃型腺癌時(shí)腫瘤標(biāo)記物以CA199 升高多見(jiàn)，CA125 多正?；蜉p度升高，而CEA、AFP、HE4、SCCA 多正常。本文回顧的13 例已行HPV 檢查的患者結(jié)果均為陰性，腫瘤指標(biāo)僅5 例異常，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但本文的14 例患者中10 例進(jìn)行了術(shù)前病理學(xué)檢查，包括診斷性刮宮及宮頸活檢，均提示有不同程度和類型的病變。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)大量陰道排液時(shí)，即使宮頸HPV 及TCT 檢查、腫瘤標(biāo)志物正常，也應(yīng)該積極采用宮腔診斷性刮宮或?qū)m頸活檢等進(jìn)一步診斷。當(dāng)發(fā)現(xiàn)宮頸有胃型黏液分化的腺體時(shí)，建議進(jìn)一步行子宮內(nèi)膜、雙側(cè)輸卵管卵巢的影像學(xué)評(píng)估，爭(zhēng)取在術(shù)前明確診斷或?yàn)樾g(shù)中冰凍診斷提供更多的臨床資料。Ikeda 等［17］在2015 年報(bào)道了1 例SMMN-FGT 患者，病變除累及女性生殖道外，還累及尿道外口形成乳頭狀腫瘤，提示SMMNFGT 存在 “超越” 女性生殖道的可能性，對(duì)懷疑SMMN-FGT 的患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，包括尿道外口。但在本組14 例SMMN-FGT 患者中均未發(fā)現(xiàn)病變累及尿道，這可能與婦產(chǎn)科手術(shù)的范圍未包括泌尿道臟器有關(guān)。鑒于女性生殖道與泌尿道在組織胚胎分化時(shí)的同源性，建議密切關(guān)注確診SMMNFGT 的患者泌尿道的病變可能。

SMMN-FGT 的確診有賴于病理檢查，目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在組織學(xué)形態(tài)上發(fā)現(xiàn)2 個(gè)及以上多器官（宮頸、子宮內(nèi)膜、輸卵管、卵巢）同時(shí)發(fā)生米勒管源性上皮向黏液上皮方向分化，包含簡(jiǎn)單型胃型黏液化生、葉狀增生、不典型葉狀增生、微偏腺癌、胃型腺癌、輸卵管黏液上皮化生、卵巢黏液性囊腺瘤、卵巢交界性或黏液性癌等一系列表現(xiàn)［1，14，18］。大體病灶切面可見(jiàn)多個(gè)大小不等的囊腔，內(nèi)含黏液，部分呈蜂窩狀結(jié)構(gòu)。免疫組化提示MUC6 高表達(dá)，Ki-67 陽(yáng)性指數(shù)與惡性程度有關(guān)［14］，本組14 例病例大體標(biāo)本及免疫組化均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。SMMN-FGT與胃型黏液分化密切相關(guān)，文獻(xiàn)認(rèn)為葉狀增生、不典型葉狀增生是胃型腺癌的癌前病變［15］。本文報(bào)道的病例2 和6 其胃型黏液癌（gastric-type mucinous carcinoma，GAS）中合并葉狀增生成分，并可見(jiàn)過(guò)渡形態(tài)。因此，我們推斷SMMN-FGT 是一組由良性病變隨著時(shí)間推移逐漸向惡性發(fā)展的疾病，其早期診斷非常重要。

由于SMMN-FGT 的臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)復(fù)雜多變，需要與其他有類似臨床及病理表現(xiàn)的疾病相鑒別，包括：（1）普通型宮頸腺癌累及生殖道［19］；（2）單純性胃型腺癌和或微偏腺癌［20］；（3）轉(zhuǎn)移性腫瘤：消化道高分化黏液腺癌轉(zhuǎn)移到卵巢和宮頸時(shí)［21］；（4）女 性 生 殖 系 統(tǒng) 多 部 位 原 發(fā) 惡 性 腫 瘤（multiple primary malignant carcinomas，MPMC）：是指同一女性生殖系統(tǒng)器官中，同時(shí)或先后原發(fā)于同一器官不同部位，或2 個(gè)甚至更多器官的惡性腫瘤［22］。 MPMC 與SMMN-FGT 的 區(qū) 別 在 于，SMMN-FGT 的病變同時(shí)發(fā)生，且均為黏液性病變并具有胃分化特性，而MPMC 可先后發(fā)生病變，兩種腫瘤病理類型可相同或不同。

SMMN-FGT 是一組同時(shí)發(fā)生于女性生殖道多部位的病變，其組織發(fā)生起源仍然未知［23］。Mikami等［1］報(bào)道的6 例SMMN-FGT 患者中，6 例病變累及內(nèi)膜，5 例累及宮頸，5 例累及輸卵管，2 例累及卵巢。本文報(bào)道的14 例SMMN-FGT 患者中，14 例子宮內(nèi)膜發(fā)生病變，13 例累及宮頸，9 例輸卵管發(fā)生病變，9例累及卵巢，提示SMMN-FGT 最常累及內(nèi)膜，其次為宮頸。因此，我們推測(cè)SMMN-FGT 可能起源于子宮內(nèi)膜或者優(yōu)先在內(nèi)膜發(fā)生病變，這一推斷還需更多的大樣本臨床研究或動(dòng)物模型的基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。

本文報(bào)道的14 例SMMN-FGT 患者中有2 例P-J 綜合征，其中1 例已證實(shí)存在STK11/LKB1基因突變。眾所周知，P-J 綜合征可表現(xiàn)為多種女性生殖道腫瘤，包括宮頸胃型腺癌、黏液性腫瘤、卵巢環(huán)狀小管性索腫瘤［24］。因此，當(dāng)患者確診SMMNFGT 后，應(yīng)建議患者進(jìn)行腫瘤遺傳學(xué)評(píng)估，進(jìn)行STK11基因檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)P-J 綜合征。

SMMN-FGT 的發(fā)病率極低，因此治療方面尚無(wú)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，目前報(bào)道的所有病例初始治療均為手術(shù)。本文中3 例術(shù)中病理提示為良性的患者，因?yàn)槟贻p，保留了卵巢。術(shù)后隨訪29~43 個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，提示診斷為SMMN-FGT 良性病變的患者，存在保留卵巢的可能，但這一結(jié)論需大樣本長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步確認(rèn)。本文報(bào)道的惡性病例中，微型腺癌和/或胃型腺癌患者術(shù)后隨訪均超過(guò)36 個(gè)月。病例3 因術(shù)中冰凍病理提示轉(zhuǎn)移性癌，僅行全子宮+雙附件切除術(shù)，術(shù)后病理提示宮頸微偏腺癌浸潤(rùn)宮頸全層，向上累及子宮內(nèi)膜及宮體肌層，雙卵巢黏液性癌，但患者并未補(bǔ)充手術(shù)，術(shù)后接受含鉑類化療后放療，現(xiàn)隨訪64 個(gè)月，存活且無(wú)復(fù)發(fā)。Mikami 報(bào)道的6 例SMMN-FGT 患者隨訪13~102個(gè)月，僅1 例術(shù)后62 個(gè)月死亡［1］。單純宮頸胃型腺癌及微偏腺癌在預(yù)后方面沒(méi)有差異，5 年生存率僅25%［25］。說(shuō)明SMMN-FGT 中微偏腺癌要比單純性微偏腺癌預(yù)后好，提示對(duì)于晚期SMMN-FGT 患者僅行單純性全子宮+雙附件切除術(shù)后，輔助治療仍然可獲益。然而，最終結(jié)論還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步論證。

綜上所述，SMMN-FGT 的常見(jiàn)初始癥狀為陰道排液，所有病例均有內(nèi)膜病變累及，因此對(duì)于有陰道排液的患者，無(wú)論是否有HPV 感染，均建議行宮腔及宮頸組織活檢。SMMN-FGT 是一組由良性向惡性逐漸發(fā)展的病變，因此早期診斷非常重要。即使出現(xiàn)了惡性病變，如宮頸微偏腺癌或胃型腺癌，手術(shù)加輔助治療仍然使患者受益，其預(yù)后較單純宮頸微偏腺癌或胃型腺癌更好。這是一種罕見(jiàn)病，因此有待更多的臨床研究和機(jī)制探索。

作者貢獻(xiàn)聲明陳默 數(shù)據(jù)分析，論文撰寫(xiě)和修訂。李佳佳 患者隨訪和圖表制作。陶祥 病理圖片提供及解讀。朱辰琪，董旭輝 數(shù)據(jù)采集。堯良清 論文綜合指導(dǎo)。李勤 論文構(gòu)思和指導(dǎo)。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。