張 蕾 張曉春 張 源 李明飛 潘文志 陳莎莎 管麗華 周達(dá)新 葛均波

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

多項(xiàng)臨床研究［1-4］和Meta 分析［5-6］證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）封堵術(shù)在預(yù)防反常性栓塞復(fù)發(fā)方面安全有效，但多未納入超過60 歲的患者。對于PFO 合并隱源性卒中的年輕患者，PFO 封堵已成為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療，但對于60 歲以上的PFO 患者尚無明確推薦［7-9］，介入治療是否能帶來臨床獲益更不得而知。

與已知原因的卒中患者相比，老年隱源性卒中患者的PFO 患病率高得多，且和年輕的隱源性腦卒中患者類似［10］。老年人?；加幸讓?dǎo)致卒中的其他疾病，如動脈粥樣硬化、心律失常等，而PFO 封堵只對PFO 相關(guān)的反常性栓塞所致的卒中有效。55 歲以上PFO 患者與55 歲以下的PFO 患者相比，PFO封堵后再發(fā)缺血性卒中的概率較高［11］。目前鮮有研究報(bào)道老年P(guān)FO 患者封堵的療效和安全性［12］。本研究旨在探索老年P(guān)FO 患者（≥60 歲）行經(jīng)導(dǎo)管封堵預(yù)防腦血管事件再發(fā)的安全性和長期療效。

資料和方法

研究對象回顧性連續(xù)入選2013 年1 月至2017 年12 月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科住院的、為預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)缺血性事件再發(fā)而行PFO 封堵的患者，根據(jù)年齡分為老年組（≥60 歲）和非老年組（<60 歲）。入選標(biāo)準(zhǔn)為PFO 合并下列情況之一：（1）有1 個(gè)或多個(gè)PFO 的解剖學(xué)高危因素；（2）有中到大量右向左分流；（3）有明確抗凝治療禁忌證；（4）使用抗血小板或抗凝治療仍有復(fù)發(fā)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）可以找到原因的腦栓塞；（2）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導(dǎo)致完全梗阻；（3）全身或局部感染及敗血癥；（4）心腔內(nèi)尤其是左心房或左心耳血栓形成；（5）合并肺動脈高壓；（6）急性腦梗死后未滿4 周。符合入選標(biāo)準(zhǔn)共232 例患者，其中1 例有不明原因發(fā)熱、4 例合并左心耳血栓、5 例肺動脈平均壓（pulmonary arterial mean pressure，PAMP）>25 mmHg、3 例合并心房顫動聯(lián)合行左心耳封堵術(shù)、1 例合并頸動脈重度狹窄而排除，最終共218 例患者入選本研究。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，獲得患者知情同意。

診斷方法PFO 合并相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)缺血性事件，如短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和卒中，由神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)病史、癥狀和影像學(xué)檢查結(jié)果綜合判定。影像學(xué)檢查包括腦磁共振或 CT、經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）、頸動脈多普勒超聲。PFO 的診斷依據(jù)是TTE 或TEE 發(fā)現(xiàn)房間隔的分流，或行Valsava 動作后注射振蕩生理鹽水，通過觀察左心腔微泡顯影，來判斷有無右向左分流及右向左分流量［13-14］。高危PFO 的定義：長隧道樣（≥10 mm）、合并房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、靜息狀態(tài)下自發(fā)的右向左分流或大量右向左分流、PFO 合并下腔靜脈瓣>10 mm［13］。

手術(shù)方法在我院心臟介入中心，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師在局麻下完成經(jīng)導(dǎo)管PFO 封堵術(shù)，手術(shù)操作過程與房間隔缺損封堵術(shù)基本相同［15］。所有病例術(shù)前行TEE 排除心腔內(nèi)血栓后，在TTE 和X 線透視指導(dǎo)下完成封堵。所用的器械為上海形狀記憶有限公司（SHSMA）、北京華醫(yī)圣杰有限公司（Cardi-o-fix）或美國AGA 公司生產(chǎn)的PFO 封堵器。

術(shù)后處理所有患者在出院前復(fù)查TTE，確認(rèn)器械在位、評估殘余分流在可接受范圍內(nèi)（<5 mm）、排除心包積液等情況后予以出院。術(shù)后常規(guī)予低分子肝素抗凝治療3 天，隨后行單抗血小板治療（single anti-platelet therapy，SAPT）6 個(gè)月，首選阿司匹林100 mg/天；阿司匹林過敏或不能耐者選用氯吡格雷75 mg/天；符合抗凝指征者予以維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）或直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulant，DOAC）。術(shù)后6 個(gè)月根據(jù)患者動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)決定是否繼續(xù)抗血小板治療。

隨訪和終點(diǎn)在完成封堵后1、6、12 個(gè)月進(jìn)行門診臨床隨訪和TTE 檢查，術(shù)后1 年則每年評估1次。主要終點(diǎn)是腦缺血事件的再發(fā)（TIA 和卒中），次要終點(diǎn)為器械相關(guān)并發(fā)癥、新發(fā)心房顫動（atrial fibrillation，AF）和緩慢性心律失常。1 年后通過電話或門診隨訪方式獲取患者是否有事件發(fā)生。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析和繪制生存曲線，用Log-rank 檢驗(yàn)比較兩組間生存曲線，用Cox 回歸分析研究基線資料對臨床終點(diǎn)事件的影響。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料共計(jì)218 例患者入選，老年組38例，非老年組180 例，年齡18~83 歲，平均（45.68±14.68）歲，其中男 性112 例（51.4%），女性106 例（48.6%）。合并高血壓、糖尿病、血脂異常、深靜脈血栓者分別有66 例（30.3%）、18 例（8.3%）、9 例（4.1%）、11 例（5.0%）。119 例（54.6%）有缺血性卒中史，46 例（21.1%）有TIA 史，54 例（24.3%）為影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的多發(fā)梗死。老年組合并高血壓（50.0%vs. 26.1%，P=0.004）、慢性腎臟病（7.9%vs.0.6%，P=0.016）、AF（15.8%vs.5.6%，P=0.028）、冠狀動脈疾?。?0.5%vs.1.7%，P=0.021）的比例均顯著高于非老年組，而合并糖尿病的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.8%vs.6.7%，P=0.125）。老年組的RoPE 評 分［16］顯 著低于非老年組（5.0vs.8.0，P<0.001）。老年組估測的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于非老年組［（84.87±13.58）mL·min-1·1.73 m-2vs.（102.74±14.71）mL·min-1·1.73 m-2，P<0.001］，氨 基 末 端 腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平高于非老年組（105.6 pg/mLvs.34.75 pg/mL，P<0.001）（表1）。

表1 兩組患者基線資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of baseline data and laboratory parameters between the two groups ［±s，n（%），M（IQR）］

表1 兩組患者基線資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of baseline data and laboratory parameters between the two groups ［±s，n（%），M（IQR）］

DVT：Deep vein thrombosis；TIA：Transient ischemic attack.

Parameters Age（y）Female BMI（kg/m2）Hypertension Diabetes Dyslipidemia Smoke Chronic kidney disease Migraine Atrial fibrillation DVT Coronary artery disease Carotid artery disease Classification of ischemic neurological events Stroke Multiple infarcts on imaging TIA RoPE score D-dimer（mg/dL）eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）APOa（nmol/L）HbA1c（%）NT-proBNP（pg/mL）Overall（n=218）45.68±14.68 106（48.6）23.71±2.91 66（30.3）18（8.26）9（4.1）30（13.8）4（1.8）35（16.1）16（7.3）11（5.0）7（3.2）4（1.8）119（54.6）53（24.3）46（21.1）7.0（6.0，9.0）0.19（0.19，0.3）99.62±16.0 1.99±0.81 1.21±0.32 108.5（40.0，243.5）5.51±0.77 43.9（19.25，86.65）Elderly group（n=38）66.79±6.16 20（52.6）23.65±2.37 19（50.0）6（15.8）3（7.9）7（18.4）3（7.9）3（7.9）6（15.8）2（5.3）4（10.5）2（5.3）22（57.9）10（26.3）6（15.8）5.0（4.0，5.0）0.21（0.19，0.395）84.87±13.58 1.92±0.82 1.23±0.33 111（68.5，209）5.69±0.53 105.6（52.35，214.8）Non-elderly group（n=180）41.23±11.79 86（47.8）23.73±3.02 47（26.1）12（6.7）6（3.3）21（11.7）1（0.6）32（17.8）10（5.6）9（5.0）3（1.7）2（1.1）97（53.9）43（23.9）40（22.2）8.0（6.0，9.0）0.19（0.19，0.27）102.74±14.71 2.00±0.81 1.21±0.32 107（37，255）5.47±0.81 34.75（17.75，67.57）t/χ2-12.982 0.812 0.053 8.482 2.348 0.698 0.747 5.751 2.274 4.832 0.005 5.330 1.140 0.784 12.483-1.494 6.895 0.550 0.382 0.677-1.554-2.919 P<0.001 0.686 0.859 0.004 0.125 0.403 0.388 0.016 0.132 0.028 0.946 0.021 0.286 0.676<0.001 0.064<0.001 0.583 0.631 0.560 0.122<0.001

TEE 測 得 的PFO 長 度 為2~17 mm，平 均（6.30±3.16）mm，寬 度 為1~8 mm，平 均（2.46±1.14）mm。長隧道樣PFO、合并ASA 者分別有16例（7.3%）和19 例（8.7%），可測及存在右向左分流者15 例（6.9%）。老年組長隧道樣PFO 的比例高于非老年組（23.7%vs.3.9%，P<0.001），老年組左心房 內(nèi) 徑（left atrial diameter，LAD）更 大［（40.95±6.87）mmvs.（35.63±4.84）mm，P<0.001］，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）較低（64.05%±5.44%vs.66.80%±4.72%，P=0.020），肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）更高［（35.74±7.87）mmHgvs.（31.68±5.60）mmHg，P<0.001］（表2）。

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of echocardiographic parameters between the two groups ［n（%），±s］

表2 兩組患者超聲心動圖指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of echocardiographic parameters between the two groups ［n（%），±s］

PFO：Patent foramen ovale；ASA：Atrial septal aneurysm；LAD：Left atrial diameter；LVDd：Left ventricular end-diastolic diameter；LVSd：Left ventricular end-systolic diameter；LVEF：Left ventricular ejection fraction；PASP：Pulmonary atrial systolic pressure.

Parameter Length of PFO（mm）Width of PFO（mm）High risk PFO Long tunnel PFO ASA Spontaneous right to left shunt LAD（mm）LVDd（mm）LVSd（mm）LVEF（%）PASP（mmHg）Overall（n=218）6.30±3.16 2.46±1.14 50（22.9）16（7.3）19（8.7）15（6.9）36.56±5.61 46.19±5.36 29.35±4.57 66.32±4.96 32.39±6.23 Elder group（n=38）6.78±3.34 2.77±1.49 14（36.8）9（23.7）2（5.3）3（7.9）40.95±6.87 46.45±5.71 30.71±5.74 64.05±5.44 35.74±7.87 Non-elderly grop（n=180）6.21±3.12 2.4±1.05 36（20.0）7（3.9）17（9.4）12（6.7）35.63±4.84 46.14±5.30 29.07±4.24 66.80±4.72 31.68±5.60 t/χ2-0.987-1.668 5.035 15.285 0.264<0.001-5.681-0.322-2.031 3.167-3.756 P 0.325 0.097 0.025<0.001 0.607 1.000<0.001 0.748 0.044 0.020<0.001

術(shù)中資料218 例患者中214 例（98.2%）封堵成功。兩組右心導(dǎo)管測得的PAMP 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（15.74±5.28）mmHgvs.（14.73±5.08）mmHg，P=0.270］，兩組在手術(shù)時(shí)間、器械成功率、封堵器械不同制造商的比例和并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.167、1.000、0.746 和1.000，表3）。

表3 兩組術(shù)中資料和并發(fā)癥比較Tab 3 Comparison of intraoperative data and complications between the two groups ［n（%），±s］

表3 兩組術(shù)中資料和并發(fā)癥比較Tab 3 Comparison of intraoperative data and complications between the two groups ［n（%），±s］

SHSMA：Shanghai shape memory alloy；PAMP：Pulmonary arterial mean pressure.

Parameter Operation duration（min）Device success Types of devices Amplatzer Cardi-o-fix SHSMA PAMP（mmHg）Complication Tamponade Residual shunt Overall（n=218）37.9±15.2 214（98.2）2（0.9）21（9.8）191（89.3）14.9±5.1 3（1.4）2（0.9）1（0.5）Elder group（n=38）41.3±17.2 37（97.4）0（0）3（8.1）34（91.9）15.74±5.28 0（0）0（0）0（0）Non-elderly group（n=180）37.0±14.6 177（98.3）2（1.1）18（10.2）157（88.7）14.73±5.08 3（1.7）2（1.1）1（0.6）t-1.559<0.001 0.586-1.107- - -P 0.167 1.000 0.746 0.270 1.000 1.000 1.000

術(shù)后用藥情況患者出院時(shí)用藥情況如表4 所示。 SAPT、雙聯(lián)抗血小板（dual-anti-platelet therapy，DAPT）、抗 凝 治 療、SAPT+ 抗 凝 和DAPT+抗凝的比例分別為63.1%、22.4%、13.1%、0.9%和0.5%。老年組單抗血小板的比例低于非老年組（46.0% vs. 66.7%，P=0.018）。6 個(gè)月后老年組有40.5%的患者繼續(xù)使用單抗血小板藥物或抗凝藥物，而非老年組抗栓治療的比例僅為7.9%（P<0.001）。

表4 兩組術(shù)后抗栓治療方案Tab 4 Thrombi prophylaxis therapy after occlusion between the two groups ［n（%）］

隨訪共11 人失訪（失訪率5.14%），中位隨訪時(shí)間13 個(gè)月（表5），老年組和非老年組TIA 和緩慢性心律失常方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.772 和0.593），非老年組有2 例需起搏治療，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0vs.1.1%，P=1.000）；而卒中和新發(fā)AF 方面則老年組高于非老年組（P=0.029 和0.007）。

表5 PFO 封堵后隨訪期主要臨床事件Tab 5 Major clinical events in follow-up period after PFO occlusion ［n（%）］

生存分析Log-rank 檢驗(yàn)顯示老年組的無臨床事件生存率低于非老年組（P=0.019）。如只分析卒中和TIA 終點(diǎn)，兩組差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。Cox 多因素回歸分析顯示，在校正基線資料后，年齡≥60 歲對于PFO 術(shù)后事件發(fā)生為獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（HR=1.237，95%CI：1.037~1.477，P=0.018），獨(dú)立于高血壓和術(shù)前心房顫動（表6和圖1）。

表6 神經(jīng)系統(tǒng)缺血性事件的Cox 回歸分析結(jié)果Tab 6 Cox regression results of neurological ischemic events

圖1 老年和非老年患者Kaplan-Meier 生存曲線比較Fig 1 Kaplan-Meier curves of overall survival for elderly and non-elderly patients

討 論

PFO 和反常栓塞性卒中密切相關(guān)，無論是年輕人還是老年人［10，17-18］。然而，PFO 封堵能否預(yù)防老年患者再發(fā)反常栓塞性卒中，目前尚無隨機(jī)對照研究，一些小樣本研究的結(jié)果也不盡相同。早期研究顯示：>55 歲的患者與≤55 歲的患者相比，PFO 封堵術(shù)后再發(fā)卒中/TIA 的風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異（卒中：1/184vs.2/272，TIA：2/182vs.2/272）［19］。另有一項(xiàng)研究［20］中位隨訪時(shí)間為18 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)≥55 歲的患者與<55 歲的患者相比，年化的血栓栓塞性事件率分別為1.8%和1.3%（P=0.329）。上述兩項(xiàng)研究，入選的患者平均年齡分別為66.9 歲和63 歲，提示PFO 封堵術(shù)不應(yīng)排除老年患者。

有研究［11-12］顯示PFO 封堵后，患者年齡與缺血性卒中事件依然相關(guān)。Scacciatella 等［11］入選了兩個(gè)中心的PFO 封堵患者，其中≥55 歲共151 例，平均年齡（63±6）歲，平均隨訪4.5 年，≥55 歲組再發(fā)缺血性事件率為4.0%，而<55 歲組僅為0.3%（P=0.002）；Luermans 等［12］研究了120 例平均年齡（63±5.9）歲的PFO 封堵患者，平均隨訪（4.2±1.9）年，≥55 歲組TIA 和卒中發(fā)生率均高于<55 歲組（P=0.005 和0.010），多因素回歸分析顯示年齡≥55 歲是TIA 或卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=3.2，P=0.03）。這兩項(xiàng)研究均有分析顯示，年齡≥55 歲是TIA 或卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，老年患者PFO 封堵的獲益不如年輕患者顯著。

目前研究的臨床結(jié)局評估都是觀察全因卒中再發(fā)，而不僅僅觀察PFO 相關(guān)的腦血管事件。上述兩項(xiàng)研究合并ASA 的患者分別占50.8%和44%。在本研究中，老年組PFO 合并ASA 者僅占5.3%，而長隧道樣占23.7%。我們的觀點(diǎn)是：老年P(guān)FO 患者即便有過PFO 相關(guān)的反常栓塞性卒中事件發(fā)生，由于遠(yuǎn)期效果不明確，所以PFO 封堵不能作為常規(guī)推薦；具有高危形態(tài)學(xué)特征的老年患者可視為PFO封堵的適宜人群，具體獲益有待進(jìn)一步隨機(jī)對照研究證實(shí)。

有文獻(xiàn)報(bào)道［21］顯示，在局麻下、不經(jīng)TEE 引導(dǎo)或球囊測量來行PFO 封堵術(shù)是安全可行的。但該研究顯示其中的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)2.5%，而目前常用的Amplatzer PFO 封堵器并發(fā)癥發(fā)生率僅為1%。我們所選用的封堵器主要是上海形狀記憶、北京華醫(yī)圣杰的PFO 封堵器，所有手術(shù)均在局麻下通過TTE 引導(dǎo)完成，效果良好，圍手術(shù)期并發(fā)癥1.4%，由此證實(shí)TTE 和透視引導(dǎo)下PFO 封堵安全性高。

一項(xiàng)Meta 分析入選了10 項(xiàng)RCT 研究，相對于抗凝或抗血小板治療，PFO 封堵都可能增加持續(xù)性心房顫動（RD=18，95%CI：5~56）［22］。提醒我們需要重視新發(fā)AF。研究顯示，在PFO 封堵術(shù)后45 天內(nèi)新發(fā)AF 的風(fēng)險(xiǎn)增高［1，4，23-24］。但也有研究表明：約75%的新發(fā)AF 不會發(fā)展為持續(xù)性AF，且PFO 封堵術(shù)后新發(fā)AF 導(dǎo)致卒中的病例十分罕見［25-26］。本研究中，隨訪時(shí)老年組患者有4 例（10.8%）新發(fā)AF，但在抗凝治療期間并無卒中復(fù)發(fā)。

本研究中老年患者經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)防腦血管事件再發(fā)效果良好，無嚴(yán)重并發(fā)癥，但術(shù)后新發(fā)AF 發(fā)生率較非老年組高，中長期效果也不如非老年組。本研究的局限性在于：（1）樣本量較小，回顧性研究，單中心數(shù)據(jù)，沒有和單獨(dú)藥物治療的患者進(jìn)行對比。（2）由于TEE 檢查具有一定的不舒適性，檢查中行加強(qiáng)試驗(yàn)的人數(shù)較少，可能對于高危PFO的檢出率不夠高。（3）PFO 封堵術(shù)前并沒有完全明確或者除外潛在AF 尤其是陣發(fā)性AF 的患者。術(shù)后新發(fā)AF 以癥狀和心電圖或Holter 檢查明確，但不能除外部分無癥狀患者，故AF 的檢出率可能過低。

作者貢獻(xiàn)聲明張蕾 文獻(xiàn)調(diào)研和整理，研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理和分析，論文撰寫。張曉春，張?jiān)?，李明飛 研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)。潘文志，陳莎莎，管麗華 論文修訂。周達(dá)新，葛均波 研究構(gòu)思，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。