袁越

世界上流行過很多長壽秘方，但真正被科學實驗證明有效的秘方只有一個，那就是“卡路里限制”（Caloric Restriction）。

“卡路里限制”可以被簡單地定義為科學節(jié)食，即在保證蛋白質、脂肪酸、維生素和礦物質等人體必需營養(yǎng)元素一點也不缺的情況下，適當減少卡路里（能量）的攝入。針對線蟲、果蠅和小鼠進行的一系列嚴格的動物實驗都已證明，“卡路里限制”確實能夠延長它們的壽命，但因為涉及倫理問題，與此相關的人體實驗非常難做，科學家們至今也無法確切地知道節(jié)食到底能不能延壽。

即使將來科學家證明節(jié)食確實能延長人類壽命，恐怕大家也很難堅持下去，因為食物是人類獲得滿足感的重要途徑，整天餓肚子肯定會讓人不爽。于是，有不少科學家試圖搞清節(jié)食延壽的機理，以便能發(fā)明出一種藥物，模仿節(jié)食的效果，讓人不必挨餓就能長壽。

這種研究很難做，因為節(jié)食導致的生理變化異常復雜，不同的組織和細胞類型對于節(jié)食的反應各不相同。高通量單細胞轉錄組測序技術的出現(xiàn)，為解決這個問題提供了一種可能性。這項技術能夠讓科學家同時研究很多個不同細胞內的基因活性變化，便于相互比較，從中找到最合適的藥物靶點。

來自美國和中國的科學家們通力合作，在《細胞》雜志上發(fā)表了一篇重磅論文，首次在細胞和分子水平上揭示了節(jié)食長壽的機理。

為了盡量接近實際情況，研究人員選擇用和人體較為類似的大鼠來做實驗。節(jié)食組大鼠從出生后18個月起開始節(jié)食，每天只供應相當于平時70%的食物，一直持續(xù)到27個月為止。如果換算成人類時間，這就相當于一個人從50歲開始每天只吃七分飽，一直堅持到70歲。對照組則正常喂食。

實驗結束后，研究人員首先分析了大鼠不同組織內細胞成分的變化，發(fā)現(xiàn)對照組有57%的成分變化在節(jié)食組身上都沒有發(fā)生。這其中最顯著的變化發(fā)生在免疫細胞上。已知年輕大鼠身體組織中的免疫細胞含量相對較少，說明它們體內的炎癥反應水平較低。隨著年齡的增加，對照組大鼠體內的免疫細胞含量升高了不少，說明它們體內的炎癥反應顯著增強，這是衰老的標志之一。相比之下，節(jié)食組大鼠體內的免疫細胞水平和年輕大鼠相當，說明節(jié)食的一大功效就是降低炎癥反應的活躍程度。

說到炎癥反應，很多人都認為這是免疫系統(tǒng)對付細菌感染的武器之一。這個看法當然沒錯，但炎癥反應是一種比較激烈的防御手段，動物自身的健康細胞很容易在“戰(zhàn)斗”過程中被誤傷。如果炎癥反應轉為慢性的，危害尤其大。已有無數研究顯示，包括糖尿病、心血管疾病和癌癥在內的很多老年病都和慢性炎癥反應有關。

接下來的問題是，“卡路里限制”究竟通過何種方式影響了炎癥反應的強度呢？這就需要用到高通量單細胞轉錄組測序技術了。研究人員從這些大鼠體內的40多種不同類型的組織當中提取出168703個細胞，運用這項技術對這些細胞的基因表達水平進行了逐個分析，結果表明隨著年齡的增加，很多細胞內的免疫基因的表達模式都發(fā)生了變化，但節(jié)食組卻沒變，依然保持了年輕時的狀態(tài)。這個結果說明，節(jié)食能夠改變免疫細胞的基因表達模式，從而抑制動物體內炎癥反應強度隨年齡增長而增加的趨勢。而這似乎就是節(jié)食之所以能夠延緩衰老的主要原因之一。

這些基因當中，一個名為YBX1的轉錄因子極為關鍵，因為研究者在23個不同組織中都觀察到了節(jié)食對該轉錄因子活性的影響，看來這個YBX1極有可能成為科學家夢寐以求的長壽藥物靶點。

但是，這個靶點是在大鼠身上找到的，科學家們并不知道它是否對人體也有同樣的效果，而這只能通過人體實驗才能知曉答案。

為了解決人體實驗的倫理難題，美國國立健康研究所親自出馬，聯(lián)合了一批高等院校，共同啟動了一個卡路里限制人體實驗項目，并為此招募了218名成年健康志愿者?？茖W家們首先確定了每名志愿者的基準卡路里攝入量，然后將他們分成兩組，一組減少14%的卡路里攝入量，另一組維持原樣。

這個項目已經進行了兩年，是迄今為止規(guī)模最大、持續(xù)時間最長的人體節(jié)食實驗。耶魯大學的生理學家維什瓦·迪克西特和他領導的一個研究小組受邀對實驗結果進行了分析研究，相關論文發(fā)表在《科學》雜志上。

研究人員首先通過核磁共振成像技術（MRI）分析了志愿者的胸腺，發(fā)現(xiàn)節(jié)食的效果非常顯著。很多人都知道，胸腺是生產免疫T細胞的工廠，但大家可能不知道的是，胸腺也是衰老速度最快的人體器官之一。一般人活到40歲時其胸腺組織的70%會轉化為無用的脂肪，導致免疫T細胞的生產能力水平直線下降。事實上，這就是為什么老年人更容易生病的原因之一。

迪克西特發(fā)現(xiàn)，節(jié)食組胸腺的脂肪化進程居然被逆轉了。這個結果相當令人振奮，幾乎可以肯定“卡路里限制”能夠增強人體免疫力，間接地延長壽命。

接下來，研究人員又分析了節(jié)食者的免疫細胞，想看看它們在機理上和對照組有何差別，結果卻令人失望，兩者看不出明顯區(qū)別。但迪克西特沒有輕易放棄，他決定把注意力轉向脂肪組織，因為這也是人體免疫系統(tǒng)中的一員。很多不同種類的免疫細胞藏身于脂肪組織之內，這些免疫細胞如果被不恰當地激活，就會導致炎癥反應。事實上，節(jié)食之所以能長壽，一個主要原因就是節(jié)食者通常都很瘦，體內的脂肪含量較低，炎癥反應的水平也較低。

研究結果證實了迪克西特的猜測，節(jié)食組在節(jié)食一年之后其體內的脂肪組織就發(fā)生了明顯變化，一種名為PLA2G7的基因的活性顯著降低，而且在節(jié)食兩年后其活性仍然維持在很低的水平。

這個基因編碼的PLA2G7蛋白常見于巨噬細胞表面，在炎癥反應中扮演了重要角色。該研究證明節(jié)食不但能通過減脂而延壽，還有可能通過降低PLA2G7基因的活性來減少炎癥反應，從而延長人類的壽命。

既然如此，有沒有可能通過人為降低PLA2G7基因活性的方式模仿節(jié)食的效果呢？答案似乎是肯定的。研究人員在小鼠身上做了一個實驗，證明只要想辦法減少小鼠體內的PLA2G7蛋白含量，無論小鼠多吃還是少吃，胖還是瘦，其胸腺功能都增強了。這說明那些并沒有節(jié)食的小鼠獲得了“卡路里限制”的諸多好處。

上述兩個基因都有潛力成為長壽藥的靶點，其中PLA2G7基因來自人體實驗，潛力似乎更大一些。也許有一天，科學家能夠發(fā)明出一種基于YBX1基因或PLA2G7蛋白的減肥藥，通過模仿節(jié)食來延年益壽。