王紅力 張妮 鐘貴遵 陳思琪 季歡歡 龔莉 潘玲云 賈運(yùn)濤

關(guān)鍵詞β受體阻滯劑;急性腎衰竭;數(shù)據(jù)挖掘;信號(hào)檢測(cè)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球心血管疾病死亡總數(shù)不斷增長(zhǎng)，2019 年死亡總數(shù)達(dá)1 790 萬(wàn)人[1]。心血管疾病病情遷延且治療復(fù)雜，預(yù)防和積極治療對(duì)患者的預(yù)后益處極大。β受體阻滯劑具有心血管保護(hù)效應(yīng)，在臨床上已廣泛用于冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病的預(yù)防和治療[2-4]。奈必洛爾作為第3 代β受體阻滯劑，現(xiàn)已在國(guó)外多個(gè)國(guó)家獲批上市[5]。隨著奈必洛爾在臨床上的廣泛使用，該藥出現(xiàn)了急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）不良事件報(bào)告，并錄入了該藥的藥品說(shuō)明書(shū)[6]。目前，β受體阻滯劑在臨床中常用于心血管腎病患者的常規(guī)管理[7 - 8];且有研究表明，在心力衰竭和腎損傷患者中，使用β受體阻滯劑具有更好的預(yù)后[9]。但I(xiàn)avecchia等[10]對(duì)住院患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在所有的住院患者中，有105 例患者發(fā)生了藥物相關(guān)ARF，涉及藥物305種，其中β受體阻滯劑占7.2%。

ARF是指腎小球?yàn)V過(guò)率突然或持續(xù)下降，引起氮質(zhì)廢物在體內(nèi)潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，導(dǎo)致各系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的臨床綜合征[11]。ARF 與心血管疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，Odutayo 等[12]薈萃分析結(jié)果表明，ARF與心血管疾病死亡和重大心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。另有研究表明，ARF可增加發(fā)生慢性腎病和潛在慢性腎病惡化的可能[13]。因此，ARF的早期診斷和治療對(duì)患者疾病的控制及腎臟的保護(hù)具有重要意義[14]。β受體阻滯劑作為治療心血管疾病的基石藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床，但其對(duì)腎臟是否存在不利影響仍存在爭(zhēng)議。筆者對(duì)德國(guó)學(xué)者建立的藥物副作用（side effect resource，SIDER）數(shù)據(jù)庫(kù)[15]進(jìn)行檢索發(fā)現(xiàn)，比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾的不良反應(yīng)列表中均檢索到1 個(gè)腎臟相關(guān)的藥物不良事件（adverse drug event，ADE），分別為腎絞痛、腎衰竭、ARF，這提示β受體阻滯劑可能存在腎損傷風(fēng)險(xiǎn)?；谝陨媳尘?，本研究通過(guò)提取分析來(lái)源于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)——美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）中的相關(guān)信息，采用藥物警戒領(lǐng)域中的信號(hào)挖掘技術(shù)對(duì)臨床常用β受體阻滯劑（美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾）藥物相關(guān)ARF進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，評(píng)估其安全性，以期為β受體阻滯劑在臨床合理安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)于2004 年對(duì)公眾開(kāi)放，其ADE原始報(bào)告規(guī)范程度高，數(shù)據(jù)均經(jīng)結(jié)構(gòu)化處理，可用信息量大[16]。FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)采用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）的首選術(shù)語(yǔ)（preferred term，PT）對(duì)ADE進(jìn)行編碼。本研究使用的是MedDRA 22.0 版。MedDRA將ADE術(shù)語(yǔ)分為多個(gè)層級(jí)結(jié)構(gòu)，如PT、高位語(yǔ)、高位組語(yǔ)等。此外，MedDRA 還有另外一種有效的信號(hào)檢索工具，即標(biāo)準(zhǔn)MedDRA 分析查詢(xún)（standardized MedDRA queries，SMQ），其是與某特定疾病有關(guān)的MedDRA 術(shù)語(yǔ)集，術(shù)語(yǔ)通常在PT層級(jí)[17-18]。

1.2 ARF的定義

ARF 是一種常見(jiàn)的臨床綜合征，該概念被提出后，其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了多次更新。為了更好地識(shí)別和判斷腎損傷的全過(guò)程，改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）于2012 年提出了急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)血清肌酐升高水平和尿液減少量來(lái)診斷急性腎損傷，并根據(jù)腎損傷程度進(jìn)行病情嚴(yán)重程度分級(jí)（1～3期）[19 - 20]。目前，通常將3 期急性腎損傷診斷為傳統(tǒng)的ARF[21]。

MedDRA 22.0 版中的SMQ 術(shù)語(yǔ)集“acute renalfailure”包括狹義和廣義術(shù)語(yǔ)。狹義術(shù)語(yǔ)是與目標(biāo)SMQ事件高度相關(guān)的ADE，可以直接體現(xiàn)藥物-目標(biāo)SMQ事件的關(guān)系;而廣義術(shù)語(yǔ)不僅包含狹義術(shù)語(yǔ)，還納入其他與目標(biāo)SMQ事件可能相關(guān)的ADE[22]。為提高信號(hào)檢測(cè)的特異度，本研究根據(jù)MedDRA 22.0 版本中SMQ術(shù)語(yǔ)集“acute renal failure”的狹義術(shù)語(yǔ)來(lái)界定ARF 的PT，詳見(jiàn)表1?？紤]到選用不同MedDRA 術(shù)語(yǔ)對(duì)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果的影響，本研究除了以MedDRA SMQ進(jìn)行分析外，還將對(duì)PT進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)[23]。

1.3 數(shù)據(jù)提取及檢測(cè)方法

本研究采用OpenVigil 工具（http：//openvigil.sourceforge.net/）直接提取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的ADE 報(bào)告信息，提取的ADE報(bào)告信息包括報(bào)告日期、適應(yīng)證、用藥信息等，提取效率高且準(zhǔn)確[24]。本研究通過(guò)限定目標(biāo)藥物通用名為“metoprolol”“bisoprolol”“atenolol”

“nebivolol”和SMQ 術(shù)語(yǔ)集“acute renal failure”，提取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日發(fā)布的目標(biāo)藥物ADE報(bào)告，數(shù)據(jù)提取流程圖見(jiàn)圖1。為盡可能減少使用單一算法帶來(lái)的結(jié)果偏倚，本研究采用頻數(shù)法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和貝葉斯法中的貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidencepropagation neural network，BCPNN）法對(duì)β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進(jìn)行信號(hào)挖掘。ROR 法算法簡(jiǎn)單，靈敏度高但特異度低;而B(niǎo)CPNN法靈敏度一般但特異度較高，能減少ROR 法檢出的假陽(yáng)性信號(hào)[25]。ROR 法的陽(yáng)性信號(hào)生成條件為報(bào)告數(shù)≥3 且95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限>1;BCPNN法的信號(hào)檢測(cè)指標(biāo)為信息成分（information component，IC）值，其陽(yáng)性信號(hào)生成條件為IC 下限（即IC-2SD）>0。本研究將2種方法同時(shí)檢出的陽(yáng)性信號(hào)判定為可疑信號(hào)，提示該藥物-目標(biāo)ADE報(bào)告具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各方法計(jì)算公式參考文獻(xiàn)[26]。

2 結(jié)果

2.1 ADE上報(bào)基本情況

由圖1 可知，通過(guò)OpenVigil 工具提取到2004 年1 月1 日至2021 年9 月30 日發(fā)布的ADE 報(bào)告共9 217 181份。本研究以SMQ 術(shù)語(yǔ)集“acute renal failure”狹義范圍檢索，提取4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 報(bào)告共14 328 份，其中美托洛爾6 114 份、比索洛爾4 625 份、阿替洛爾2 834 份、奈必洛爾755 份。4 種β受體阻滯劑的男性ARF 報(bào)告（6 964 份）多于女性（6 206 份），年齡主要集中在中老年（≥45 歲）;在4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF報(bào)告中，有77.23%發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主（47.25%）。具體患者人口學(xué)特征及結(jié)局構(gòu)成情況見(jiàn)表2。

2.2 基于SMQ術(shù)語(yǔ)集的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

MedDRA SMQ術(shù)語(yǔ)集“acute renal failure”狹義范圍檢索結(jié)果顯示，ROR法、BCPNN法檢出的陽(yáng)性信號(hào)完全重疊，且4 種β受體阻滯劑均檢出可疑信號(hào)。從4 種β受體阻滯劑檢出的信號(hào)值來(lái)看，與美托洛爾、阿替洛爾相比，比索洛爾、奈必洛爾的信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)突出。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 基于PT級(jí)術(shù)語(yǔ)的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中，與ARF相關(guān)的PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)報(bào)告數(shù)見(jiàn)表1。對(duì)4 種β受體阻滯劑分別在上述PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)上進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4 可知，ROR法檢出37個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，BCPNN法檢出38 個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，2 種方法同時(shí)檢出36 個(gè)可疑信號(hào)。具體到各藥物，美托洛爾同時(shí)檢出12 個(gè)可疑信號(hào)，檢出可疑信號(hào)最多;比索洛爾和阿替洛爾均同時(shí)檢出9 個(gè)可疑信號(hào);奈必洛爾可疑信號(hào)檢出最少，僅同時(shí)檢出6 個(gè)可疑信號(hào)。具體到各PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)，對(duì)于急性腎損傷、腎損傷、腎衰竭、無(wú)尿，采用ROR法和BCPNN法，4 種β受體阻滯劑均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于少尿、氮質(zhì)血癥，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于新生兒無(wú)尿，美托洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于新生兒腎損傷，美托洛爾和奈必洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于腎前性腎衰竭，美托洛爾和比索洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于血液透析，美托洛爾和阿替洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于連續(xù)性血液透析濾過(guò)，比索洛爾和阿替洛爾均同時(shí)檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于胎兒腎功能損害、透析，僅美托洛爾檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于新生兒腎衰竭，僅比索洛爾檢出陽(yáng)性信號(hào);對(duì)于中毒性腎病、亞急性腎損傷、急性磷酸鹽腎病、腹膜透析、血液過(guò)濾，4 種β受體阻滯劑均未檢出陽(yáng)性信號(hào)。

3 討論

本研究利用ROR 法和BCPNN 法，從MedDRASMQ術(shù)語(yǔ)集和PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)2 個(gè)維度對(duì)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中4種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)與分析。研究表明，高層級(jí)的MedDRA術(shù)語(yǔ)或術(shù)語(yǔ)集可以增加信號(hào)被檢出的概率，提高信號(hào)檢出靈敏度，盡早檢出可疑ADE;但與高層級(jí)術(shù)語(yǔ)及SMQ術(shù)語(yǔ)集相比，低層級(jí)術(shù)語(yǔ)對(duì)ADE的描述更詳細(xì)，涉及具體的臨床表現(xiàn)、發(fā)生部位及疾病亞型等[27]。有研究指出，可以在高層級(jí)術(shù)語(yǔ)或SMQ術(shù)語(yǔ)集進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)后，使用低層級(jí)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，以平衡信號(hào)檢測(cè)的靈敏度和特異度[23，28]。因此，本研究不僅使用SMQ術(shù)語(yǔ)集對(duì)4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進(jìn)行檢索，還使用PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)對(duì)相關(guān)ARF 進(jìn)行檢索?；赟MQ術(shù)語(yǔ)集的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果顯示，4 種β受體阻滯劑均檢出ARF可疑信號(hào)，說(shuō)明4 種藥物對(duì)腎臟均有一定影響?；赑T 級(jí)術(shù)語(yǔ)的信號(hào)檢索結(jié)果顯示，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾4 種β受體阻滯劑最終檢出36 個(gè)可疑信號(hào)，分別為12、9、9、6 個(gè)。其中，阿替洛爾不僅檢出了與說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一致的腎衰竭信號(hào)，還檢出了說(shuō)明書(shū)尚未提及的少尿、無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、腎損傷、急性腎損傷、血液透析等ARF相關(guān)的臨床表現(xiàn)和血液透析等腎臟治療操作的可疑信號(hào)。此外，4 種β受體阻滯劑基于PT 級(jí)術(shù)語(yǔ)檢出的信號(hào)數(shù)量和類(lèi)型存在一定差異：與美托洛爾檢出的可疑信號(hào)相比，比索洛爾檢出了新生兒腎衰竭和連續(xù)性血液透析濾過(guò)的可疑信號(hào)，而阿替洛爾檢出了連續(xù)性血液透析濾過(guò)的可疑信號(hào);相較于比索洛爾和阿替洛爾，美托洛爾檢出了新生兒腎損傷、胎兒腎功能損害、透析的可疑信號(hào);美托洛爾較奈必洛爾多檢出了少尿、氮質(zhì)血癥、腎前性腎衰竭、血液透析、透析、胎兒腎功能損害的可疑信號(hào)。這提示4 種β受體阻滯劑與以上ADE的相關(guān)性存在一定的不同。

從上報(bào)的藥物-目標(biāo)ADE報(bào)告情況來(lái)看，4 種β受體阻滯劑年齡主要集中在45 歲及以上患者，考慮與ARF發(fā)生的流行病學(xué)有關(guān)[29-30]。在藥物-目標(biāo)ADE報(bào)告中，美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾、奈必洛爾嚴(yán)重不良事件報(bào)告占比分別為70.07%、87.91%、74.81%、78.81%，死亡病例占比分別為20.59%、13.95%、15.98%、15.36%，這4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF嚴(yán)重不良事件發(fā)生率占比均較高。研究表明，ARF是一種臨床常見(jiàn)綜合征，一旦發(fā)生會(huì)導(dǎo)致其他器官發(fā)生功能障礙[31]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)ARF 的識(shí)別能力，熟悉其發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在用藥前對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。

β受體阻滯劑是心血管疾病常用藥物之一，其相關(guān)的ARF風(fēng)險(xiǎn)目前受關(guān)注度較低。本研究使用ROR法與BCPNN 法對(duì)4 種β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF 進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)，各藥物均檢出可疑信號(hào)，但以往的回顧性分析僅發(fā)現(xiàn)比索洛爾、阿替洛爾與ARF 相關(guān)[10]，結(jié)果不一致的原因可能為本研究提取的是2004 年1 月1 日至2021 年9月30 日近18 年的FAERS 數(shù)據(jù)，納入了更多的ARF 報(bào)告。已有研究表明，阿替洛爾可導(dǎo)致腎后性梗阻，使患者發(fā)生輸尿管梗阻或繼發(fā)于腹膜后纖維化梗阻，從而導(dǎo)致患者發(fā)生急性腎損傷或發(fā)展為慢性腎衰竭[32]。國(guó)內(nèi)外目前尚未有奈必洛爾導(dǎo)致腎損傷的相關(guān)研究。關(guān)于美托洛爾，曾有1 例藥物急性過(guò)量而發(fā)生腎損傷的病例報(bào)告[33]。此外，Regassa 等[34]基于新發(fā)2 型糖尿病患者發(fā)生急性腎損傷研究發(fā)現(xiàn)的8 個(gè)預(yù)測(cè)因素中，就包括β受體阻滯劑的使用，主要涉及阿替洛爾和美托洛爾，與本研究結(jié)果一致。

數(shù)據(jù)挖掘法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，利用數(shù)據(jù)挖掘法在數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的醫(yī)療數(shù)據(jù)中檢測(cè)ADE信號(hào)，有利于藥物潛在ADE的發(fā)現(xiàn)[35]。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)報(bào)告來(lái)源較廣，其自身也存在諸多局限性：（1）報(bào)告質(zhì)量參差不齊，可能存在低報(bào)、漏報(bào)或新藥上市引起的短時(shí)間大量報(bào)道等報(bào)告偏倚，患者并發(fā)癥、藥物劑量、既往病史等嚴(yán)重缺失，難以排除是否存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素;（2）通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘法檢測(cè)出的信號(hào)只能表明藥物-目標(biāo)ADE報(bào)告間有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，而非必然的因果關(guān)系，有待開(kāi)展更多研究進(jìn)一步評(píng)估，所得結(jié)論需要更多的相關(guān)研究加以驗(yàn)證。盡管如此，本研究基于自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的醫(yī)療數(shù)據(jù)初步進(jìn)行了β受體阻滯劑藥物相關(guān)ARF信號(hào)的數(shù)據(jù)挖掘與分析，為藥物的安全評(píng)價(jià)提供了一種新的思路，有助于提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)該類(lèi)藥物安全性的認(rèn)識(shí)，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。