荊 璟 張清恒

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cance，NSCLC)為肺癌常見類型，占肺癌總數(shù)的85%左右，大多數(shù)患者年齡在65歲以上，但近年來發(fā)病有年輕化傾向[1]。NSCLC起病隱匿，病情進(jìn)展快，超過70%的患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，化療成為首選治療方案[2]。NP方案即長春瑞濱、順鉑聯(lián)合化療方案，在NSCLC的治療中應(yīng)用廣泛，能有效延長生存時(shí)間，但腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性，預(yù)后效果欠佳。相關(guān)研究指出，新生血管生成在NSCLC發(fā)展中發(fā)揮重要作用，抗血管生成為抗腫瘤治療一大方向[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液為血管生成抑制類新生物制品，能抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞在血管新生及腫瘤生長、轉(zhuǎn)移中作用重大，但目前臨床對于重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合NP方案對循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的影響研究較少，基于此，本研究選取我院Ⅳ期NSCLC患者80例，從腫瘤標(biāo)志物、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞等方面探討該方案的療效。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年3月至2019年3月Ⅳ期NSCLC患者80例收治的作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為NP組、聯(lián)合組，各40例。兩組年齡、性別、卡氏評(píng)分、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤分型、合并癥等基線資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料對比

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者及家屬知情、自愿并簽署同意書；符合2018年《The Japanese Lung Cancer Society Guideline for non-small cell lung cancer,stage Ⅳ》[4]中Ⅳ期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；首次接受治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 卡氏評(píng)分<70分；預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月；伴有肝腎功能異常、血管炎、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、認(rèn)知功能障礙；不耐受毒副反應(yīng)；合并其他惡性腫瘤；妊娠與哺乳婦女；有過敏史；治療依從性差；治療期間病死。

1.3 方法

1.3.1 NP組 采用NP方案治療，25 mg/m2長春瑞濱[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20093078，規(guī)格：1 ml∶10 mg(以C45H54N4O8計(jì))]+100 ml生理鹽水混勻，靜脈滴注，d1，75 mg/m2順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20043889，規(guī)格：2 ml:10 mg)+500 ml生理鹽水混勻，靜脈滴注，d1。21 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3.2 聯(lián)合組 在NP組基礎(chǔ)上采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 ml/支)治療，7.5 mg/m2重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液+500 ml生理鹽水混勻，靜脈滴注，d1～d14。21 d為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療3個(gè)療程后評(píng)估兩組療效。病灶消失≥4周，無新病灶出現(xiàn)為完全緩解(CR)；病灶縮小≥50%，維持≥4周，無新病灶出現(xiàn)為部分緩解(PR)；病灶縮小<50%或擴(kuò)大<25%，無新病灶出現(xiàn)為穩(wěn)定(SD)；病灶擴(kuò)大≥25%，或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展(PD)[5]?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組療效。(2)比較兩組治療前、治療3個(gè)療程后腫瘤標(biāo)志物[血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)]水平，于治療前、治療3個(gè)療程后各抽取患者3 ml空腹外周靜脈血，離心(3 000 r/min，10 min)取血清，采用放射免疫法測定血清CEA、CA125水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清VEGF水平，試劑盒購于上海滬震生物科技有限公司，按照使用說明書進(jìn)行操作。(3)比較兩組治療前、治療3個(gè)療程后循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞[外周血活性循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(a CECs)、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)]水平，于治療前、治療3個(gè)療程后各抽取患者6 ml空腹外周靜脈血，抗凝，6 h后以流式細(xì)胞儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BriCyte E6)測定外周血a CECs、CECs水平。(4)比較兩組中位無進(jìn)展生存期。(5)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心嘔吐、肝腎功能損傷、粒細(xì)胞減少、貧血等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

聯(lián)合組1例CR、18例PR、15例SD、6例PD；NP組10例PR、14例SD、16例PD，兩組治療總有效率比較，聯(lián)合組47.50%(19/40)高于NP組25.00%(10/40)，χ2=4.381，P=0.036。

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組血清VEGF、CEA、CA125水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療3個(gè)療程后，兩組血清VEGF、CEA、CA125水平均下降，聯(lián)合組低于NP組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞水平比較

治療前，兩組外周血a CECs、CECs水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療3個(gè)療程后，聯(lián)合組外周血a CECs、CECs水平下降(P<0.05)，NP組無明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合組低于NP組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.5 中位無進(jìn)展生存期

隨訪1年，兩組各脫落1例，聯(lián)合組中位無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，NP組為4.1個(gè)月，聯(lián)合組長于NP組(P<0.05)。

3 討論

NP方案在Ⅳ期NSCLC治療中應(yīng)用廣泛，雖能一定程度抑制疾病進(jìn)展，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單一使用有效率僅約30.00%，中位生存期不超過10個(gè)月，1年生存率僅約35.00%，患者受益有限[6]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液能抑制內(nèi)皮細(xì)胞NOS活化與bad、bcl-2/bcl-XL表達(dá)，阻止VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)CECSs凋亡，從而阻斷血管生成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移的目的[7]。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液能降低VEGF水平，抑制腫瘤血管新生，中斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，且與化療藥物有一定協(xié)同作用[8]。張慧敏等[9]學(xué)者指出，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液、NP方案聯(lián)合治療中晚期NSCLC，總有效率為48.71%，可改善治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療總有效率高于NP組(P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。究其原因，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液發(fā)揮抗血管生成作用，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生成、轉(zhuǎn)移，阻止腫瘤細(xì)胞增殖，與NP方案聯(lián)合可優(yōu)化療效，提升治療總有效率。

CEA主要分布于腫瘤細(xì)胞表面，表達(dá)過度可減少腫瘤細(xì)胞死亡，其水平與Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；CA125分布于胚胎體腔上皮，正常組織與良性病變中其含量極少甚至不產(chǎn)生，是評(píng)估Ⅳ期NSCLC患者預(yù)后重要指標(biāo)；VEGF在腫瘤形成、發(fā)展及血管形成中發(fā)揮重要作用，可用于監(jiān)測病情變化、評(píng)估治療效果[10-13]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，兩組血清VEGF、CEA、CA125水平均下降，聯(lián)合組低于NP組(P<0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合NP方案治療Ⅳ期NSCLC患者，可改善腫瘤標(biāo)志物水平。在NP方案基礎(chǔ)上，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液能降低腫瘤組織血氧灌注與血流灌注水平，促使腫瘤細(xì)胞缺氧壞死，減少VEGF、CEA、CA125的釋放。a CECs屬循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的一部分，與血管生成關(guān)系密切，能反映出腫瘤新生血管活力，CECs是血管損傷特異性指示物，與腫瘤生長有一定關(guān)系[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后，聯(lián)合組外周血a CECs、CECs水平下降(P<0.05)，NP組無明顯變化(P>0.05)，聯(lián)合組低于NP組(P<0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合NP方案治療Ⅳ期NSCLC患者，可改善循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞水平。這是由于重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液能特異性作用在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，并阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡，達(dá)到抗血管生成目的，從而降低a CECs、CECs水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨訪1年，聯(lián)合組中位無進(jìn)展生存期長于NP組(P<0.05)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合NP方案治療Ⅳ期NSCLC患者，可延長無進(jìn)展生存期，且安全性高。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液屬新生物制品，無明顯毒性靶器官，連續(xù)用藥能維持腫瘤組織內(nèi)藥物濃度，提升抗腫瘤效果。

綜上，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合NP方案治療Ⅳ期NSCLC患者療效顯著，可改善腫瘤標(biāo)志物與循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞水平，延長無進(jìn)展生存期，且安全性高。但本研究選取樣本量較少、研究時(shí)間較短，還需擴(kuò)大樣本量、延長研究時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。