任艷霞 李戰(zhàn)華 商留杰

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)起源于T系淋巴祖細(xì)胞，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能異常，出現(xiàn)貧血，血小板、中性粒細(xì)胞下降[1]；嚴(yán)重可誘發(fā)死亡。ALL發(fā)病率占兒童急性白血病的80%，多在3～7歲發(fā)病。目前臨床ALL的治療仍以聯(lián)合化療為主[2-3]，前期進(jìn)行誘導(dǎo)治療，之后行鞏固和維持治療，同時(shí)輔助其他預(yù)防措施，以實(shí)現(xiàn)最佳的效果。本研究探討改良VDCLP化療方案治療兒童ALL的臨床效果、安全性及生存預(yù)后，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年3月至2020年4月于我院就診的82例ALL患兒，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～8歲，男女不限；②符合ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)；③初次化療者；④自愿參加本研究，家屬簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腎、肝、肺等功能嚴(yán)重異常者；②合并其他惡性腫瘤者；③嚴(yán)重代謝性疾病及免疫疾病者；④嚴(yán)重感染者。依據(jù)治療方法不同分成2組，對照組42例采用VDLP方案治療，男性26例、女性16例；年齡2～8歲，平均(5.7±0.7) 歲；FAB分型：L1型6例，L2型36例。觀察組40例采用VDCLP方案治療，男性30例、女性10例；年齡1～8歲，平均(5.8±0.8) 歲；FAB分型：L1型7例，L2型33例。2組患兒在性別、年齡、FAB分型等資料方面不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05) ，有可比性。

1.2 方法

2組均給予對癥支持治療，對照組患兒給予VDLP方案治療，長春新堿：2 mg/m2，于第1、8、15、22天靜脈注射；柔紅霉素：30～40 mg/m2，第1～3天和第15～17天靜脈注射；左旋門冬酰氨酶：6000 U/m2，第19～28天靜脈滴注；潑尼松：30～40 mg/m2，第1～14天，第15～28天開始適當(dāng)減量，口服?；煹?4天開始給予甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)鞘內(nèi)注射，1～2次/周。觀察組患兒給予VDCLP方案，長春新堿：1.5 mg/m2，于第1、8、15、22天靜脈注射；柔紅霉素：45 mg/m2，于第1～3天和第15～17天靜脈注射；環(huán)磷酰胺：600 mg/m2，靜脈注射，第1、15天；培門冬酶：2500 U/m2肌內(nèi)注射，每2周1次；潑尼松：40 mg/m2，第1～14天，第15～28天開始適當(dāng)減量，口服。后續(xù)治療方案與VDLP方案相同，2組患兒均于此療程完成后間隔2周行強(qiáng)化鞏固治療。2組患兒治療過程中均可對癥治療不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效評價(jià)[3]：①完全緩解(CR)：血紅蛋白(Hb)≥90 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)絕對值≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥100×109/L，骨髓幼稚細(xì)胞比例<5%；②部分緩解(PR)：骨髓幼稚細(xì)胞比例為5%～20%，且Hb、WBC、PLT中有一項(xiàng)未達(dá)標(biāo)；③無緩解(NR)：上述指標(biāo)均未達(dá)標(biāo)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：包括過敏反應(yīng)、低蛋白血癥、胃腸道反應(yīng)等。(3)生存預(yù)后?？偵?OS)時(shí)間：從確診日到死亡或隨訪截止的時(shí)間。無事件生存(EFS)時(shí)間：從診斷日至白血病再次發(fā)作、死亡或隨訪截止時(shí)間。復(fù)發(fā)：獲得CR患兒骨髓中再現(xiàn)ALL細(xì)胞>0.05或髓外浸潤。隨訪截止日期2021年4月30日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組臨床效果對比

治療后，觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.670，P=0.031)，見表1。

表1 2組臨床效果對比(例，%)

2.2 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組過敏反應(yīng)低于對照組，其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無顯著性(P>0.01)，見表2。

表2 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

2.3 2組患兒遠(yuǎn)期預(yù)后比較

觀察組患兒OS率、EFS率均高于對照組(P<0.01)，但2組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患兒遠(yuǎn)期預(yù)后比較

3 討論

ALL在兒童急性白血病中占比較高[4-7]，其治療原則是確診后采取有效措施迅速升高WBC，快速實(shí)現(xiàn)完全緩解，從而阻止耐藥細(xì)胞株的快速生成，達(dá)到改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后的效果。目前針對ALL有多種治療方案，但患者遠(yuǎn)期預(yù)后相對較差[8-9]。雖然造血干細(xì)胞移植可發(fā)揮較好效果，但大部分患者的治愈率低于40%，同時(shí)，造血干細(xì)胞移植受到的制約因素較多，應(yīng)用受到一定限制。目前臨床聯(lián)合化療仍是ALL的首選方法，通過合理使用藥物進(jìn)行誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)后行鞏固和強(qiáng)化治療，從而實(shí)現(xiàn)最佳的臨床效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療有效率明顯高于對照組。VDLP與VDCLP方案整體類似，VDLP方案發(fā)揮治療ALL疾病的效果主要是由于其在誘導(dǎo)期應(yīng)用了大劑量強(qiáng)化化療，快速地最大程度地滅活白血病細(xì)胞，耐藥細(xì)胞生成受到阻止[10-11]。本研究VDCLP方案將左旋門冬酰胺酶更改為培門冬酶，門冬酰胺在細(xì)胞生長過程中起關(guān)鍵作用，然而ALL患兒因自身不能合成門冬酰胺，需要從外界攝取[12-13]。門冬酰胺酶可以催化門冬酰胺分解，使腫瘤細(xì)胞不能得到足夠的門冬酰胺，從而阻斷其蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)由于正常細(xì)胞可以自身合成門冬酰胺，受影響的可能性低，這樣門冬酰胺酶成為治療兒童ALL的重要藥物[14]。左旋門冬酰胺酶可以阻止腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成及增殖，同時(shí)還可干擾細(xì)胞DNA、RNA的合成，近年來廣泛應(yīng)用于ALL的長期化療中并取得較滿意的效果。但有報(bào)道提示雖然左旋門冬酰胺酶治療兒童ALL療效已獲得廣泛認(rèn)可，但用藥后易出現(xiàn)超敏反應(yīng)，藥物再次應(yīng)用受到影響，也導(dǎo)致整體療效下降[15]，本研究顯示，觀察組過敏反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，也進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)，為此臨床治療一直嘗試尋求更佳的藥物治療方法。培門冬酶為左旋門冬酰胺酶與一定數(shù)量的活化態(tài)聚乙二醇5000經(jīng)過共價(jià)結(jié)合而制成的酶制劑，能夠阻止蛋白質(zhì)合成，破壞腫瘤細(xì)胞生長環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞不能生長和存活[16-17]。同時(shí)遠(yuǎn)期隨訪顯示，觀察組患兒OS率、EFS率均高于對照組，表明改良VDCLP方案更有利于患兒預(yù)后。

綜上所述，VDLP與VDCLP用于ALL治療的近期預(yù)后均較滿意，但改良VDCLP方案能降低過敏反應(yīng)，更好地改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。