韓曉雅，趙益?zhèn)?，繆曉林，崔曙東*

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南京 210029 2.樂清市人民醫(yī)院兒科，樂清 325600

支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的慢性肺部疾病，也是早產(chǎn)兒死亡的常見病因［1］。隨著新生兒救治水平進(jìn)步，早產(chǎn)兒存活率不斷提高，BPD嬰兒也越來越多［2］。BPD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其臨床治療也未取得重大進(jìn)展。目前認(rèn)為BPD是早產(chǎn)兒在圍產(chǎn)期各種因素破壞肺血管和肺泡發(fā)育所致［3］。Jobe等［4］研究發(fā)現(xiàn)，增加吸氧時(shí)間導(dǎo)致動(dòng)物模型發(fā)生BPD。但Saugstad等［5］認(rèn)為，胎齡32周及以下早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生與吸入氧濃度（fraction of inspiration oxygen, FiO2）無明顯相關(guān)性。本研究主要分析了出生后早期動(dòng)脈血pH值及PaO2對(duì)早產(chǎn)兒中重度BPD的影響，以進(jìn)一步為BPD相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2017年1月至2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒病區(qū)住院的253例早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）早產(chǎn)兒胎齡＜32周；（2）早產(chǎn)兒無嚴(yán)重先天異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嬰兒有先天性肺異常、先天性膈疝、嚴(yán)重先天性心臟病、原發(fā)性持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓等先天性畸形；（2）相關(guān)臨床資料記錄不全；（3）嬰兒在出生后2周內(nèi)死亡和（或）父母放棄治療。17例早產(chǎn)兒因死亡、父母拒絕治療或嚴(yán)重先天性異常被除外，最終納入236例（圖1）。236例早產(chǎn)兒胎齡（gestational age，GA）為24.9～32周（中位30.4周），出生體質(zhì)量（BW）為800～3250 g （中位1400 g），其中54例存在中重度BPD （BPD組），余182例無BPD或存在輕度BPD早產(chǎn)兒作為對(duì)照組。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-SR-439）。

圖1 資料收集及研究方法流程圖

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) BPD：胎齡小于32周早產(chǎn)兒在糾正胎齡（postmenstrual age, PMA）36周時(shí)評(píng)估，氧氣依賴和（或）呼吸支持連續(xù)28 d及以上。根據(jù)評(píng)估時(shí)早產(chǎn)兒所需的氧氣濃度，將BPD分為輕度、中度和重度：不需吸氧為輕度；FiO2＜30%為中度；FiO2≥30%或需要輔助呼吸為重度［6］。GA根據(jù)孕20周前超聲檢查確認(rèn)末次月經(jīng)來確定。小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）BW低于相同胎齡新生兒BW的第10百分位。早發(fā)性感染指生后7 d內(nèi)確診的感染，如新生兒敗血癥、尿路感染、感染性肺炎等。早期貧血指生后1周出現(xiàn)的貧血（血細(xì)胞比容＜39%）。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）在新生兒生后1周通過二維彩色多普勒檢查明確。新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)為生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并進(jìn)行性加重，同時(shí)胸部X線片有特征性表現(xiàn)。

1.3 觀察指標(biāo) 收集一般臨床資料（性別、GA、BW、SGA、剖宮產(chǎn)、PDA、早發(fā)性感染、早期貧血、RDS），生后1周（生后第1、2、3、7天）動(dòng)脈血?dú)庵怠；颊卟∏椴环€(wěn)定時(shí)，記錄并分析當(dāng)天最差或較差的血?dú)庵?；患者病情穩(wěn)定時(shí)，每天做1次血?dú)夥治黾纯?。?jì)算有創(chuàng)機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV，時(shí) 間≥24 h）和 無 創(chuàng) 通 氣（noninvasive ventilation，NIV）應(yīng)用率，其中NIV包括無創(chuàng)正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）、持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、高流量鼻導(dǎo)管通氣（high flow nasal cannula，HFNC）。分析胎膜早破 （＞12 h）、母親妊娠高血壓、母親妊娠糖尿病、母體亞臨床甲狀腺功能障礙發(fā)生率及剖宮產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2或 Fisher精確檢驗(yàn)；正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用多因素logistic回歸分析評(píng)估。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié)果

2.1 母親及新生兒一般臨床資料 結(jié)果（表1）顯示：與對(duì)照組相比，BPD組新生兒GA較小、BW較低，PDA、早發(fā)性感染發(fā)生率較高，MV、NIV使用率較高，剖宮產(chǎn)率較低（P＜0.05）。

表1 BPD組與對(duì)照組早產(chǎn)兒一般資料比較n(%)

2.2 生后第1周血?dú)庵?結(jié)果（表2）顯示：出生后第1天，BPD組pH值低于對(duì)照組（P＝0.001）；出生后第7天，BPD組PaO2較對(duì)照組下降（P＜ 0.001），PaCO2和HCO3－較對(duì)照組升高（P＜0.01）。

表2 BPD組與對(duì)照組出生后1周內(nèi)的動(dòng)脈血?dú)庵当容^

2.3 BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果（表3）顯示：低GA、低BW、應(yīng)用MV、生后第1天低pH值和生后第7天低PaO2為胎齡小于32周早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 中重度BPD預(yù)測(cè)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究中，BPD組早產(chǎn)兒生后第1天平均pH值低于對(duì)照組，且生后第1天低pH值為早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Demirel 等［7］的研究結(jié)論相似；BPD組早產(chǎn)兒生后第7天平均PaO2低于對(duì)照組，且生后第7天低PaO2為早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sriram 等［8］的研究表明，當(dāng)納入不接受通氣干預(yù)的極早早產(chǎn)兒時(shí)，低氧血癥與重度BPD的發(fā)生有關(guān)；納入機(jī)械通氣因素后，則無此相關(guān)性。本研究納入接受機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒后，生后第7天低PaO2仍是此組胎齡小于32周早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但未發(fā)現(xiàn)報(bào)道該結(jié)論的其他研究。有動(dòng)物研究［9］表明，間歇性低氧可增加肺組織中氧自由基及彈性蛋白酶的釋放。因此，早期低氧血癥可能通過一系列反應(yīng)損害早產(chǎn)兒肺泡組織和肺血管床，阻礙早產(chǎn)兒受損肺組織的恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)BPD進(jìn)展。Tapia-Rombo等［10］報(bào) 道，高PaO2（＞70 mmHg）持續(xù)4 d以上為BPD的預(yù)測(cè)因素；一項(xiàng)包含1382例嬰兒的研究［11］表明，生后第1天的高氧需求與高死亡率或高BPD發(fā)生率相關(guān)。而長(zhǎng)期接觸高氧（氧毒性）干擾肺發(fā)育，導(dǎo)致不可逆肺發(fā)育異常［12］。 本研究未發(fā)現(xiàn)高氧分壓與中重度BPD之間存在相關(guān)性，可能與臨床工作中嚴(yán)格控制早產(chǎn)兒的目標(biāo)氧飽和度有關(guān)。

本研究中，BPD組早產(chǎn)兒生后第7天PaCO2、HCO3

－高于對(duì)照組，但不是早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究［8］顯示，當(dāng)排除機(jī)械通氣因素時(shí)，高碳酸血癥與早產(chǎn)兒重度BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；但納入接受機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒后，則無此相關(guān)性。Ambalavanan等［13］也報(bào)道，早產(chǎn)兒BPD與高PaCO2相關(guān)，高PaCO2是BPD發(fā)生或早產(chǎn)兒死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。然而，一項(xiàng)包含265例早產(chǎn)兒的研究［14］顯示，出生24 h內(nèi)出現(xiàn)3次以上PaCO2＜30 mmHg時(shí)，BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍。生后早期高碳酸血癥和低碳酸血癥都可能與BPD相關(guān)。

本研究表明，較低的GA和BW是中重度BPD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這與以往的研究［15-16］結(jié)果相符，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率與GA、BW負(fù)相關(guān)。本研究中，MV使用是中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Watterberg等［17］發(fā)現(xiàn)，減少機(jī)械通氣可能改善超早早產(chǎn)兒的肺部結(jié)局。一項(xiàng)薈萃分析［18］比較了微創(chuàng)肺泡表面活性物質(zhì)給藥（LISA）與通過氣管插管注藥，證明LISA可減少BPD發(fā)生。因此，必須嚴(yán)格把握有創(chuàng)通氣使用指征，以減少機(jī)械通氣的使用機(jī)會(huì)和時(shí)間，從而降低中重度BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，早產(chǎn)兒肌張力低，易出現(xiàn)低Apgar評(píng)分，而早產(chǎn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用為南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科標(biāo)準(zhǔn)治療原則，因此均未納入。

綜上所述，對(duì)于早產(chǎn)兒，不僅需要關(guān)注高氧（氧毒性）和MV對(duì)早產(chǎn)兒肺部發(fā)育的影響，而且應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)缺氧和酸中毒，以減輕中重度BPD損害。但是，本研究為回顧性研究，存在一定混雜因素。盡管多因素分析證實(shí)生后第1天低pH值及生后第7天低PaO2為胎齡小于32周早產(chǎn)兒發(fā)生中重度BPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但兩組間胎齡、體質(zhì)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論有待進(jìn)一步收集臨床數(shù)據(jù)并證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。