決珍珍 宋娟 周竹葉 李文冬 岳宇陽(yáng) 徐發(fā)林

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科/河南省小兒腦損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/

河南省兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/鄭州大學(xué)先進(jìn)醫(yī)學(xué)研究中心，河南鄭州 450052）

早產(chǎn)是重要的全球性健康問(wèn)題，是新生兒死亡的主要原因，預(yù)防早產(chǎn)及合理管理早產(chǎn)兒是產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)生共同面臨的挑戰(zhàn)［1］。隨著機(jī)械通氣支持技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)肺發(fā)育不成熟治療技術(shù)的提升，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，但仍有一定的病死率和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率［2-3］。早產(chǎn)并發(fā)癥是早產(chǎn)兒近期不良結(jié)局的主要原因，而存活下來(lái)的早產(chǎn)兒在遠(yuǎn)期也更容易合并生長(zhǎng)發(fā)育問(wèn)題及神經(jīng)系統(tǒng)等方面的問(wèn)題，而極早產(chǎn)兒死亡、并發(fā)癥及不良神經(jīng)結(jié)局的發(fā)生率更高［4］。列線圖（nomogram）是一種可視化的統(tǒng)計(jì)模型，根據(jù)篩選的預(yù)測(cè)指標(biāo)在預(yù)測(cè)模型中所占比重來(lái)計(jì)算發(fā)生某種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并得出相關(guān)臨床事件發(fā)生概率的大小，方便臨床醫(yī)生對(duì)疾病進(jìn)行識(shí)別與處理［5］。我國(guó)早產(chǎn)兒的管理及救治水平與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有一定差距，早產(chǎn)兒轉(zhuǎn)歸及長(zhǎng)期預(yù)后也存在差異。本研究通過(guò)回顧性分析住院期間死亡與存活極早產(chǎn)兒的臨床特征，分析不同因素對(duì)早產(chǎn)兒結(jié)局的影響，并通過(guò)篩選出的影響因素繪制極早產(chǎn)兒住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月1日至2019年12月30日在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）胎齡＜32周；（2）出生后7 d內(nèi)在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒病房住院。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）胎兒信息不完整；（2）孕母信息不完整；（3）患新生兒遺傳代謝性疾病。該研究已獲鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2022-064-01）及患兒家屬的知情同意。

1.2 資料收集

（1）圍生期基本信息：孕母產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用、分娩方式、是否合并妊娠高血壓綜合征、是否多胎妊娠，以及是否有宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎；（2）一般資料：性別、胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒、機(jī)械通氣情況、是否使用肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）；（3）住院期間并發(fā)癥：低血糖、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、敗血癥、Ⅲ期壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、中重度支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、重度腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）；（4）住院轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 相關(guān)研究指標(biāo)定義

產(chǎn)科疾病是產(chǎn)科醫(yī)師依據(jù)第4版《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》［6］進(jìn)行的疾病診斷。早產(chǎn)兒的并發(fā)癥是指住院期間出現(xiàn)的疾病。新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019年版）》［7］，確診需要滿足血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)致病細(xì)菌。臨床敗血癥的診斷要求有臨床異常表現(xiàn)的情況下滿足下列條件中任何一項(xiàng)：（1）血液非特異性檢查≥2項(xiàng)陽(yáng)性；（2）腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變。根據(jù)發(fā)生敗血癥的日齡，生后72 h內(nèi)發(fā)生的為早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS），超過(guò)72 h發(fā)生的為晚發(fā)型敗血癥（lateonset sepsis，LOS）。中重度BPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2018年美國(guó)國(guó)立兒童健康與人類發(fā)育研究所提出的定義與分度標(biāo)準(zhǔn)［8］。其余住院期間并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［9］。

1.4 研究對(duì)象分組

為建立和驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型，對(duì)符合條件的極早產(chǎn)兒根據(jù)7∶3的比率，使用SPSS 22.0隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列。訓(xùn)練隊(duì)列用于分析死亡的影響因素及建立列線圖模型，驗(yàn)證隊(duì)列用于內(nèi)部驗(yàn)證。根據(jù)患兒住院期間預(yù)后分為存活組和死亡組。存活患兒包括治愈出院或好轉(zhuǎn)出院；死亡患兒包括醫(yī)院內(nèi)救治無(wú)效死亡、放棄治療后醫(yī)院內(nèi)死亡或出院時(shí)病情不穩(wěn)定放棄治療后死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析，選取P＜0.05的因素納入多因素logistic回歸分析，采用LR向后法并根據(jù)赤池信息量準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）選取最佳擬合模型，使用Stata 15.0繪制列線圖。依靠區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床凈收益3個(gè)方面評(píng)估預(yù)測(cè)模型，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)估區(qū)分度；校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估校準(zhǔn)度；決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)估臨床有效性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入1 714例早產(chǎn)兒。使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件按照7∶3的比率隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列（n=1 179）和驗(yàn)證隊(duì)列（n=535）。訓(xùn)練隊(duì)列中存活患兒999例，死亡患兒180例；驗(yàn)證隊(duì)列中存活患兒455例，死亡患兒80例。訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中極早產(chǎn)兒的一般情況、母孕期資料、住院期間資料及死亡情況在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列一般資料比較 ［n（%）］

2.2 影響極早產(chǎn)兒住院期間死亡的單因素分析

單因素logistic回歸分析顯示，胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、剖宮產(chǎn)、孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、中重度BPD、重度IVH和敗血癥與極早產(chǎn)兒住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 極早產(chǎn)兒住院期間死亡影響因素的單因素logistic回歸分析 ［n（%）］

2.3 影響極早產(chǎn)兒住院期間死亡的多因素分析

選擇單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行LR向后逐步回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則，建立了回歸模型。進(jìn)入該模型的變量包括：胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、剖宮產(chǎn)、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、重度IVH、敗血癥，見(jiàn)表3。

表3 極早產(chǎn)兒住院期間死亡影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 極早產(chǎn)兒住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖的構(gòu)建

根據(jù)以上多因素分析確定的影響因素繪制列線圖（圖1）。根據(jù)變量是否進(jìn)行賦分，每個(gè)變量?jī)蓚€(gè)賦值點(diǎn)分別對(duì)應(yīng)“0分”或“得分”，將各變量的得分相加，得到總分，即可得出極早產(chǎn)兒死亡的預(yù)測(cè)概率。例如某早產(chǎn)兒：若胎齡26周，得分為5分；出生體重900 g，得10分；剖宮產(chǎn)出生，得0分；無(wú)重度窒息，得0分；Ⅲ級(jí)IVH，得8分；Ⅱ級(jí)RDS，得0分；母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素，得0分；住院期間未患敗血癥，得0分。則這個(gè)早產(chǎn)兒合計(jì)總分為23分，根據(jù)列線圖（圖1）總分23分對(duì)應(yīng)的死亡概率在0.5～0.6之間，可預(yù)測(cè)該早產(chǎn)兒住院期間死亡概率在50%～60%之間。

圖1 極早產(chǎn)兒住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型列線圖

2.5 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

利用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對(duì)模型驗(yàn)證，訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列均對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，訓(xùn)練隊(duì)列中列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)極早產(chǎn)兒住院期間死亡發(fā)生的AUC為0.790（95%CI：0.751～0.828），驗(yàn)證隊(duì)列中列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)的AUC為0.808（95%CI：0.754～0.861），提示模型鑒別能力良好，見(jiàn)圖2。同時(shí)，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示出較好的擬合度（訓(xùn)練隊(duì)列P=0.204；驗(yàn)證隊(duì)列P=0.475），其模型擬合曲線與訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列數(shù)據(jù)中的理想曲線之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該模型預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率基本一致，具有較好準(zhǔn)確性，見(jiàn)圖3。

圖2 極早產(chǎn)兒住院期間死亡的ROC曲線

圖3 預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

2.6 預(yù)測(cè)模型的臨床適用度

利用DCA評(píng)估預(yù)測(cè)模型的臨床有效性，極早產(chǎn)兒住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)列線圖的DCA見(jiàn)圖4。結(jié)果顯示，當(dāng)訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的閾值概率分別為10%～60%和10%～70%時(shí)對(duì)極早產(chǎn)兒進(jìn)行臨床干預(yù)具有較高的凈收益。

圖4 預(yù)測(cè)模型的DCA分析

3 討論

新生兒中約一半為早產(chǎn)兒，我國(guó)是早產(chǎn)兒數(shù)量最多的國(guó)家之一，全球每年分娩早產(chǎn)兒1 500萬(wàn)，我國(guó)占7.8%，隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率逐漸提高［10-11］。本研究回顧性分析了2015～2019年期間鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的極早產(chǎn)兒的臨床資料，納入了22個(gè)變量對(duì)極早產(chǎn)兒住院期間死亡的影響因素進(jìn)行分析。通過(guò)單因素和多因素logistic回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則，最終納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、剖宮產(chǎn)等8個(gè)因素繪制列線圖模型，并進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證。通過(guò)該模型，可簡(jiǎn)單通過(guò)患兒一般情況、母孕期情況及住院期間并發(fā)癥等臨床情況對(duì)極早產(chǎn)兒住院期間是否發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，為臨床治療提供有力的依據(jù)。

胎齡及出生體重是影響早產(chǎn)兒的關(guān)鍵因素。Schindler等［12］在一項(xiàng)多中心研究中，通過(guò)對(duì)4 454例極早產(chǎn)兒進(jìn)行分析得出，胎齡22～25周、26～28周、29～31周極早產(chǎn)兒的病死率分別為34.1%、8.6%、1.9%。我國(guó)新生兒協(xié)作網(wǎng)［13］通過(guò)對(duì)2019年來(lái)自全國(guó)25個(gè)省57家三級(jí)醫(yī)院收治的9 952例極早產(chǎn)兒進(jìn)行分析得出，極早產(chǎn)兒在出院時(shí)的存活率為87.6%。在這些極早產(chǎn)兒中共有8 171例（85.5%）接受了完全醫(yī)療管理治療，其中7 792例極早產(chǎn)兒存活出院，存活率為95.4%。在不同胎齡間的存活率分別為：＜25周65.6%，26～27周89.0%，28～29周94.9%，30～31周98.3%。新生兒窒息是新生兒期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的主要原因［14-15］。在不同國(guó)家和地區(qū)，新生兒窒息的發(fā)生率及病死率有較大差異，我國(guó)新生兒窒息導(dǎo)致的病死率為0.25%～5%［16］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究通過(guò)對(duì)2 467例極早產(chǎn)兒的死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析得出，1 min Apgar評(píng)分≤3分是極早產(chǎn)兒早期死亡的危險(xiǎn)因素［17］。廖鳴慧等［18］通過(guò)對(duì)湖南省2009～2019年期間新生兒死亡原因進(jìn)行分析得出，新生兒窒息是導(dǎo)致新生兒死亡最主要的原因。Schindler等［12］對(duì)新南威爾士州和澳大利亞首都地區(qū)10個(gè)醫(yī)院4 454例極早產(chǎn)兒進(jìn)行分析后得出，合并重度IVH是導(dǎo)致其死亡的危險(xiǎn)因素。在芬蘭的一項(xiàng)研究中［19］，通過(guò)對(duì)存活時(shí)間大于48 h的1 353例極早產(chǎn)兒進(jìn)行死亡風(fēng)險(xiǎn)分析，重度IVH是死亡的危險(xiǎn)因素。在中等收入國(guó)家，RDS是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因［20］。埃及的一項(xiàng)前瞻性研究中，通過(guò)對(duì)2017年7月至2018年7月收治的312例新生兒進(jìn)行分析得出，共有145例（46.5%）患有呼吸系統(tǒng)疾病，最主要的呼吸系統(tǒng)疾病為RDS（49.6%），且是導(dǎo)致死亡的最主要原因［21］。新生兒敗血癥是引起新生兒死亡的重要原因之一，在新生兒死亡的人群中，16%的新生兒死于新生兒敗血癥［22］。Giannoni等［23］通過(guò)對(duì)2011年9月至2015年12月429例診斷為敗血癥的新生兒進(jìn)行回顧性分析得出，瑞士新生兒敗血癥的發(fā)生率為1.43‰（活產(chǎn)兒），病死率為11%，并且在早產(chǎn)的患兒中，病死率更高。倪文泉等［24］通過(guò)對(duì)98例早產(chǎn)兒的死亡原因進(jìn)行分析后得出，感染性疾病是早產(chǎn)兒死亡的第二大原因。

隨著藥物治療的發(fā)展，孕婦產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療通過(guò)模擬生理應(yīng)激水平，提高了早產(chǎn)兒的存活率。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究中通過(guò)對(duì)2 392例超低出生體重兒或超早產(chǎn)兒進(jìn)行分析得出產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素可以改善其存活率［25］。在加拿大一項(xiàng)全國(guó)性的隊(duì)列研究中，通過(guò)對(duì)43 456例胎齡＜34周的早產(chǎn)兒進(jìn)行回顧性分析得出，產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低早產(chǎn)兒的死亡及神經(jīng)發(fā)育受損的風(fēng)險(xiǎn)［26］。在妊娠32周之前，陰道分娩可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，目前對(duì)于分娩方式的選擇仍有一定爭(zhēng)議。多項(xiàng)報(bào)道認(rèn)為陰道分娩會(huì)增加新生兒的病死率。Pierre等［27］回顧性研究了1997～2015年期間妊娠期＜28周的產(chǎn)婦得出，陰道分娩的早產(chǎn)兒病死率是剖宮產(chǎn)分娩早產(chǎn)兒的2倍。Godeluck等［28］通過(guò)對(duì)法國(guó)兩個(gè)經(jīng)濟(jì)不同地區(qū)的極早產(chǎn)兒進(jìn)行分析得出，在相對(duì)發(fā)達(dá)地區(qū)，剖宮產(chǎn)是極早產(chǎn)兒死亡的保護(hù)因素。

本研究通過(guò)logistic回歸分析，并根據(jù)AIC最小原則篩選出8個(gè)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，列線圖結(jié)果分別對(duì)8個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，將8個(gè)影響因素的得分相加得到總分，根據(jù)總分可以得出極早產(chǎn)兒死亡的預(yù)測(cè)概率。使用隨機(jī)抽樣將符合條件的患兒分為訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列，以評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的效能，在對(duì)建立的列線圖模型驗(yàn)證時(shí)，對(duì)模型的鑒別能力、準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性進(jìn)行評(píng)估均有良好的效能。與以往的早產(chǎn)兒死亡預(yù)測(cè)模型［29］相比，本研究以極早產(chǎn)兒為研究對(duì)象并且建立了簡(jiǎn)單直觀的列線圖。本研究病例是在單中心中獲得，通過(guò)回顧性研究建立了列線圖模型，建立的模型缺乏外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證來(lái)證實(shí)模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度及臨床適用度。因此，在今后的研究中，有必要采取多中心研究，并選取外部數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行優(yōu)化及驗(yàn)證。

綜上所述，本研究納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級(jí)RDS、孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、剖宮產(chǎn)等8個(gè)指標(biāo)構(gòu)建了極早產(chǎn)兒住院期間死亡預(yù)測(cè)的列線圖模型，該模型可以幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)極早產(chǎn)兒住院期間的死亡概率，早期識(shí)別院內(nèi)預(yù)后不良的高危患兒，從而更好地進(jìn)行高質(zhì)量的臨床管理。