馬嘉

又一國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“闖關(guān)”受挫。

近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）拒絕批準(zhǔn)君實(shí)生物旗下PD-1特瑞普利單抗在美國(guó)的上市申請(qǐng)。

據(jù)《中國(guó)商界》記者不完全統(tǒng)計(jì)，不少國(guó)內(nèi)藥企將FDA作為海外上市的第一站，除了君實(shí)生物外，百濟(jì)神州、信達(dá)生物、和黃醫(yī)藥等數(shù)家國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企均向FDA遞交了上市申請(qǐng)，但失利者眾多，今年以來(lái)僅有傳奇生物旗下一款創(chuàng)新藥成功“闖關(guān)”FDA。

創(chuàng)新藥闖關(guān)暫受阻

根據(jù)君實(shí)生物公告，F(xiàn)DA要求企業(yè)進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。同時(shí)，F(xiàn)DA表示，因新冠肺炎疫情限制出行，對(duì)企業(yè)待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查暫時(shí)擱置，具體時(shí)間仍未確定。

這也意味著，君實(shí)生物此次申請(qǐng)將被延期。

君實(shí)生物此次向FDA申請(qǐng)上市的是全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的PD-1特瑞普利單抗。截至目前，美國(guó)FDA還沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。

君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)《中國(guó)商界》記者表示，特瑞普利單抗是首個(gè)向FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1，若在美國(guó)獲批，將為海外患者提供效果更好、價(jià)格更優(yōu)的治療選擇。君實(shí)生物也與美國(guó)生物仿制藥公司Coherus計(jì)劃在未來(lái)三年內(nèi)向FDA遞交更多特瑞普利單抗用于治療多種癌癥的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。

雖然根據(jù)FDA的回復(fù)，針對(duì)特瑞普利單抗現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估何時(shí)能啟動(dòng)仍是未知數(shù)，但君實(shí)生物對(duì)“闖關(guān)”FDA仍有信心。君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人表示：“FDA要求增加的質(zhì)控流程變更是指對(duì)于工廠實(shí)施的生產(chǎn)和中控檢測(cè)控制的變更。我們認(rèn)為此次完整回復(fù)信中要求的變更較簡(jiǎn)單且容易完成，可被視為進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)并提升產(chǎn)品質(zhì)量的建議。”

“我們和合作伙伴Coherus計(jì)劃先與FDA會(huì)面，隨后直接重新提交申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在2022年仲夏之前提交申請(qǐng)。目前已順利完成了FDA關(guān)于生產(chǎn)基地現(xiàn)場(chǎng)核查的線上評(píng)估部分。我們將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持密切溝通，積極做好FDA現(xiàn)場(chǎng)核查的準(zhǔn)備工作以便隨時(shí)接受現(xiàn)場(chǎng)核查，推動(dòng)特瑞普利單抗在美國(guó)盡快實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。此次回復(fù)不會(huì)影響我們后續(xù)的出海計(jì)劃。不論是對(duì)于特瑞普利單抗還是對(duì)于君實(shí)生物管線上的其他產(chǎn)品，我們會(huì)繼續(xù)堅(jiān)持‘國(guó)際化路線?！鄙鲜鱿嚓P(guān)負(fù)責(zé)人表示。

出海并非一帆風(fēng)順

創(chuàng)新藥出海一直是創(chuàng)新藥企業(yè)的一大看點(diǎn)，然而從今年幾家企業(yè)出海的情況來(lái)看，國(guó)產(chǎn)生物制藥企業(yè)出海并不順利。

君實(shí)生物并不是第一家“闖關(guān)”FDA受挫的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企。

今年以來(lái)，信達(dá)生物、和黃醫(yī)藥接連被FDA拒之門(mén)外，被拒的理由很相似，均為缺少更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

今年3月，F(xiàn)DA在給信達(dá)生物的回復(fù)中指出，信達(dá)生物旗下相關(guān)產(chǎn)品試驗(yàn)僅在中國(guó)進(jìn)行，而不是在全球多中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)，鑒于臨床試驗(yàn)的單一國(guó)家性質(zhì)，其結(jié)果不適用于美國(guó)患者。

今年5月，F(xiàn)DA認(rèn)為和黃醫(yī)藥當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)Ⅲ期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品現(xiàn)時(shí)于美國(guó)獲批，企業(yè)需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，以支持其在美國(guó)獲批。

曾在FDA從事藥品審評(píng)工作的康璐對(duì)記者表示，美國(guó)市場(chǎng)為創(chuàng)新藥上市提供了良好的環(huán)境。

對(duì)美國(guó)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥成本更低，能夠?yàn)椴∪颂峁└鼘?shí)惠的治療方案，但是美國(guó)更看重臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)以及臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前尚處于臨床開(kāi)發(fā)階段的中國(guó)藥物的美國(guó)上市申請(qǐng)中，大部分主要或完全呈現(xiàn)的是來(lái)自中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。而對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，增加臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)就意味著更長(zhǎng)的試驗(yàn)時(shí)間和成本。

一位曾在跨國(guó)藥企任職的相關(guān)工作人員對(duì)《中國(guó)商界》記者坦言，在美國(guó)相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)看來(lái)，中國(guó)和美國(guó)病人在病種、用藥管理方面有較大差異，所以監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)格外看重臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

另外，與已經(jīng)上市的藥物同質(zhì)化的新藥也會(huì)被相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒之門(mén)外，盡管新藥的價(jià)格可能會(huì)更低，但降價(jià)過(guò)多的新藥還會(huì)引起反壟斷調(diào)查。美國(guó)市場(chǎng)更看重藥物對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥和藥物的安全性。

還有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，這也是在提醒中國(guó)創(chuàng)新藥企，在海外上市時(shí)要著重考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及臨床終點(diǎn)的選擇，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前不斷變化的臨床格局。

跨國(guó)合作尋求破局

目前，在排隊(duì)“闖關(guān)”FDA的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企中，進(jìn)度較快的就是目前遭遇延期的君實(shí)生物，以及正處于審批階段的百濟(jì)神州。據(jù)《中國(guó)商界》記者不完全統(tǒng)計(jì)，2021年，我國(guó)有八款創(chuàng)新藥的新藥申請(qǐng)或生物制品許可申請(qǐng)獲FDA受理，但僅有傳奇生物旗下的一款產(chǎn)品成功獲批。

未被滿足的臨床需求或成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的突破點(diǎn)。

君實(shí)生物方面認(rèn)為，由于美國(guó)市場(chǎng)上缺乏這種鼻咽癌藥物，該藥物重新遞交材料后仍有可能獲批。

百濟(jì)神州則將重點(diǎn)放在了完善臨床試驗(yàn)方面。百濟(jì)神州相關(guān)負(fù)責(zé)人公開(kāi)表示，如果能夠證明臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)于美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐具有普遍適用性，且具備高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)，那么來(lái)自全球的臨床數(shù)據(jù)是可以被接受的。

與海外公司合作也是創(chuàng)新藥企在海外市場(chǎng)尋求破局的關(guān)鍵路徑。

君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人表示：“我們目前管線上披露的50多個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)品線，幾乎50%以上都是在全球同步開(kāi)發(fā)的，我們將繼續(xù)推進(jìn)這些項(xiàng)目的海外研發(fā)，盡早實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地。此外，我們還在持續(xù)加大海外的研發(fā)投入，在新靶點(diǎn)上與跨國(guó)藥企展開(kāi)合作，希望能夠研發(fā)出更多全球先進(jìn)的療法?！?/p>

中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所所長(zhǎng)宣建偉表示：“全球化是我國(guó)創(chuàng)新藥企在成長(zhǎng)過(guò)程中的自然選擇，但國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海不能過(guò)度依賴仿制創(chuàng)新，以及僅在中國(guó)本土市場(chǎng)所取得的數(shù)據(jù)和成就。研究及申報(bào)程序要全面符合美國(guó)藥品監(jiān)管的體系要求，這意味著創(chuàng)新企業(yè)要投入大量的資金到臨床研究中。”

對(duì)于排著隊(duì)、拿著出海號(hào)碼牌的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，未來(lái)會(huì)迎來(lái)怎樣的局面？一家創(chuàng)新藥企的負(fù)責(zé)人告訴記者，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥創(chuàng)新的水平水漲船高，美國(guó)FDA的藥品監(jiān)管規(guī)則也在不斷調(diào)整收緊中，但監(jiān)管的最終目標(biāo)始終未變。如何將有效的資源留給能填補(bǔ)臨床空白的創(chuàng)新藥，藥企要做的是努力找到與監(jiān)管目標(biāo)的交集，欲速則不達(dá)。

聲音

創(chuàng)新藥企出海需要做好全球性戰(zhàn)略性規(guī)劃，對(duì)產(chǎn)品價(jià)值有合理性評(píng)估。藥企需要將臨床試驗(yàn)做扎實(shí)，越嚴(yán)謹(jǐn)越好，這樣FDA駁回的理由就會(huì)少很多。進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為我國(guó)創(chuàng)新藥出海必須要做的選擇，但需要企業(yè)投入很多資金。為此，企業(yè)需要推出相關(guān)策略，找好合作伙伴。

——西蒙顧和合伙人、中國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人劉宇剛

FDA對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企出海態(tài)度的轉(zhuǎn)變是觸動(dòng)業(yè)界的關(guān)鍵點(diǎn)，這意味著未來(lái)國(guó)內(nèi)藥企走向國(guó)際除了已知的技術(shù)質(zhì)量外還包括諸多不確定因素。今后醫(yī)藥創(chuàng)新的核心和實(shí)質(zhì)更加清晰，即以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，解決未滿足的臨床需求。

——中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖C7A3D977-2600-46D7-AAE2-62AE8FD12675