岳 蕾 宋曉暉* 徐 慧 李玉霞 徐婉麗

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)(430016)；2.湖北省武漢市八醫(yī)院

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)[1]發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有40%～60%病因不明為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[2]。近年來，越來越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)(PTS)與URSA關(guān)系密切，故諸多學(xué)者提出對URSA患者增加PTS相關(guān)指標(biāo)的篩查并開展針對性治療，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。低分子肝素(LMWH)是防治血栓的常用藥物，近年有研究發(fā)現(xiàn)其用于URSA治療可明顯降低妊娠丟失率、改善妊娠結(jié)局[4]。本研究分析了URSA患者的凝血功能指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)變化，觀察LMWH治療對其影響，為URSA患者PTS早期初篩及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月-2020年6月本院婦產(chǎn)科就診的URSA患者96例(URSA組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同一性伴侶連續(xù)發(fā)生≥2次自然流產(chǎn)史，臨床檢查診斷為URSA[1]；②超聲檢查提示為宮內(nèi)妊娠早期；③無生殖系統(tǒng)解剖畸形或器質(zhì)性病變；④配偶精液檢查正常，雙方染色體核型及生殖內(nèi)分泌檢查結(jié)果正常；⑤精子抗體檢查、抗心磷脂抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體等檢查均呈陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病；②合并生殖道及全身感染；③合并盆腹腔病變，如子宮肌瘤、子宮腺肌癥、宮頸癌等；④入組前3個月內(nèi)接受激素類藥物、抗凝、抗血小板或促纖溶類藥物治療；⑤合并甲狀腺疾病、糖尿??；⑥對本研究用藥具有明確禁忌證。同期年齡匹配的健康早期妊娠女性48例作為健康組，既往無自然流產(chǎn)史，無其他不良妊娠史，排除標(biāo)準(zhǔn)同URSA組。納入者均簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法URSA組按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組。兩組均于備孕前3個月開始口服葉酸片0.4g/d；確定妊娠后給予常規(guī)保胎治療，即絨毛膜促性腺激肌注1000 U/d，連續(xù)用藥7～14d；黃體酮肌注20 mg/d，用藥至妊娠10周后改口服黃體酮膠囊100 mg/次，2次/d；維生素E口服100mg/次，3次/d，用藥至妊娠12周。懷疑同種免疫性流產(chǎn)者，患者及家屬自愿情況下給予淋巴細(xì)胞主動免疫治療或靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)被動免疫治療。觀察組給予低分子肝素皮下注射5000 IU/次，1～2次/d，最長用藥至妊娠12周，期間嚴(yán)密監(jiān)測凝血四項及D-二聚體(D-D)，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為1.5～2.0，D-D<0.2mg/L或INR異常時停用低分子肝素。嚴(yán)密觀察有無先兆流產(chǎn)癥狀，并于妊娠第6、8周B超復(fù)查，如發(fā)生胚胎停育及時終止妊娠，妊娠≥12周判定為成功妊娠。

1.2.2檢測方法計劃備孕期間(基線期)及妊娠第6周、8周末取納入對象晨空腹靜脈血，全自動凝血分析儀檢測凝血指標(biāo)D-D、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血酶活血酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)，血液流變學(xué)分析儀檢測血液流變學(xué)指標(biāo)，包括高切(200/s)與低切(1/s)全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度。

1.2.3資料收集記錄受試者年齡、孕前體重指數(shù)(BMI)、停經(jīng)時間、流產(chǎn)次數(shù)等一般資料。觀察并記錄URSA組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如血小板減少癥、出血相關(guān)并發(fā)癥(皮膚瘀斑、出血)、注射局部滲出或疼痛等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

各組年齡、BMI、既往月經(jīng)周期比較無差異，URSA組中觀察組與對照組流產(chǎn)次數(shù)及免疫治療情況比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般臨床資料比較

2.2 URSA治療效果評價

成功妊娠觀察組43例(89.6%)，對照組37例(77.1%)，觀察組成功妊娠率高于對照組(χ2=4.760，P=0.029)。

2.3 URSA治療用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況

對照組治療期間無明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)，觀察組使用LMWH期間4例注射局部小面積瘀斑，1例注射局部疼痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%，但未發(fā)生骨質(zhì)疏松、肝腎功能損害、血小板減少、大面積紅斑或紫瘢等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.4 凝血功能指標(biāo)比較

基線期URSA組D-D、FIB均高于健康組，PT、TT、APTT均短于健康組(P<0.05)；妊娠6、8周時，觀察組D-D、FIB均低于基線值且均低于對照組，PT、TT、APTT均較基線值延長且長于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 各組不同治療時期凝血功能指標(biāo)比較

2.5 各組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

基線期URSA患者全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度均高于健康組(P<0.05)；妊娠6、8周，觀察組的全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度無明顯變化且與健康組差異不顯著(P>0.05)，而對照組與健康組均較基線值升高且對照組高于健康組和觀察組(均P<0.05)。見表3。

表3 各組不同治療時期血液流變學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

URSA由于病因不明，臨床早期干預(yù)難度較大，具有極高的妊娠丟失風(fēng)險。近年諸多研究發(fā)現(xiàn)，URSA可能與免疫紊亂、封閉抗體缺乏及PTS等密切相關(guān)，且50%以上的URSA患者存在至少一種易栓癥[5]。PTS作為易栓癥的主要病理表現(xiàn)，涉及血小板、抗凝-纖溶系統(tǒng)、血液流變學(xué)等多因素及過程，可引起子宮、胎盤血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致胎盤微循環(huán)受損，影響胚胎或胎兒血供及養(yǎng)供，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎或胎兒停育[6]。

本研究結(jié)果顯示，健康組在妊娠6、8周時D-D、FIB均有所升高，PT、TT、APTT均有所縮短。D-D是交聯(lián)纖維蛋白(Fb)的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示凝血-纖溶系統(tǒng)激活，被認(rèn)為是機(jī)體高凝狀態(tài)與纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)識；凝血4項FIB、PT、TT、APTT則是評價機(jī)體凝血功能的敏感指標(biāo)[7]。血液流變學(xué)指標(biāo)是評價血液黏滯性、凝固性、流動性與變形性的重要指標(biāo)，其過表達(dá)多提示血液高凝、高黏[8]。本研究中，健康組妊娠6、8周時，全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度均較孕前升高，證實(shí)健康女性妊娠后可呈現(xiàn)生理性高凝、高黏狀態(tài)，屬正常自我保護(hù)機(jī)制，有利于維護(hù)胎盤完整性，并為產(chǎn)后子宮收縮以及止血提供物質(zhì)基礎(chǔ)。URSA患者孕前D-D、FIB即明顯高于健康組，PT、TT、APTT較健康組明顯縮短，全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度均較健康組明顯升高，與鐘偉芬等[9]報道基本相符。提示URSA患者在孕前即已存在血液高凝、高黏狀態(tài)，具有潛在血栓形成風(fēng)險，而妊娠后PTS加重，血栓形成風(fēng)險升高。過度血液高凝、高黏可增加子宮螺旋動脈或胎盤絨毛血管的血流阻力，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤-胚胎微循環(huán)障礙，影響母體與胎兒間物質(zhì)交換，并可導(dǎo)致胎盤組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致流產(chǎn)[10-11]。因此，充分重視對URSA患者的凝血功能及血液流變學(xué)參數(shù)監(jiān)測，制定個性化的干預(yù)措施對于減少妊娠丟失具有積極意義。

目前，對于URSA的治療尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)保胎治療效果并不理想，雖有部分研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞主動免疫或靜脈免疫球蛋白治療具有一定療效但仍存爭議。LMWH是一種抗凝血酶依賴性凝血酶抑制劑[12]。其中抗血小板因子的能力遠(yuǎn)超普通肝素，具有強(qiáng)效抗凝作用及更少的出血反應(yīng)，小劑量應(yīng)用即可激活血管緊張素及血管活性物質(zhì)，故可較好地改善臟器血流灌注，減少血管收縮所致滲出物并可緩解水腫癥狀[13]。同時，LMWH可刺激內(nèi)源性肝素物質(zhì)的釋放，但不宜結(jié)合血小板及血小板因子4，故可促進(jìn)血栓的溶解但不宜引起血小板減少癥。此外，LMWH可激活纖溶酶，刺激纖溶酶原活性物質(zhì)及前列環(huán)素樣物質(zhì)的生成與釋放[14]。動物實(shí)驗(yàn)表明，LMWH可增強(qiáng)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化、侵襲能力，促進(jìn)小鼠胚胎著床[15]。Karada等[16]研究顯示，PTS相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者使用LMWH輔助治療后妊娠成功率可達(dá)75%。岳釗平等[17]研究顯示，使用LMWH治療URSA能夠較好地控制D-D至正常水平，提高妊娠成功率并延長妊娠時間。本研究結(jié)果顯示，觀察組使用LMWH治療后，成功妊娠率高達(dá)89.6%，明顯高于對照組的77.1%，有助于降低妊娠丟失風(fēng)險。監(jiān)測患者的凝血功能及血液流變學(xué)參數(shù)顯示，妊娠6、8周時，觀察組的D-D、FIB有所降低，PT、TT、APTT、FIB在妊娠8周時得以糾正，與健康組差異不明顯，而對照組仍顯著高于健康組與觀察組；觀察組全血表觀黏度、全血還原黏度、血漿黏度增幅較小基本維持與健康組相當(dāng)，而對照組呈現(xiàn)明顯升高趨勢且高于觀察組與健康組。證實(shí)URSA患者妊娠后PTS有加重趨勢，可能與妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲血管內(nèi)膜、纖維蛋白逐步沉積等有關(guān)。而使用LMWH干預(yù)能夠調(diào)控凝血及血液流變學(xué)參數(shù)，改善PTS狀態(tài)，這可能也是觀察組成功妊娠率較高的原因之一。但在用藥期間，觀察組有10.4%的患者發(fā)生LMWH相關(guān)不良反應(yīng)，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能及不良反應(yīng)非常必要。

綜上所述，URSA患者在孕前可能已經(jīng)存在PTS狀態(tài)，妊娠早期凝血功能及血液流變學(xué)異常進(jìn)一步加重。臨床治療時應(yīng)加強(qiáng)對URSA患者凝血功能及血液流變學(xué)參數(shù)的檢測，以指導(dǎo)臨床早期篩查與干預(yù)治療；使用LMWH干預(yù)能夠在一定程度上改善患者PTS，減輕血液高凝、高黏狀態(tài)，從而提高成功妊娠率。