韓錦祎，黃平

蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院（常熟市第一人民醫(yī)院）腎內(nèi)科，江蘇常熟 215500

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是維持性血透患者常見的并發(fā)癥之一， 臨床上往往會引起患者不同程度的鈣磷代謝紊亂， 進而誘發(fā)血管鈣化等多種并發(fā)癥，甚至可能危及患者的生命安全。據(jù)臨床統(tǒng)計顯示， 約5%～15%的血液透析患者均合并甲狀旁腺功能亢進問題，因此，找尋一種安全、高效的治療方法值得臨床進一步研討[1]。 骨化三醇、帕立骨化醇均為臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的有效藥物，其中骨化三醇為活性維生素D，而帕立骨化醇則為維生素D 受體激動劑，相比骨化三醇，對調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平均有良好效果[2]。該文方便選擇2020 年8 月—2021 年8 月該院收治的76 例血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進患者進行研究， 對比探討帕立骨化醇臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象方便選擇于該院接受血液透析治療后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的患者76 例，隨機分為兩組。 對照組患者共38 例，男20 例，女18 例；年齡30～75 歲，平均（59.14±1.65）歲；透析治療時間1～12 年，平均（6.15±0.32）年。 觀察組患者共38 例，男21 例，女17 例；年齡33～77 歲，平均（59.17±1.64）歲；透析治療時間1～10 年，平均（6.20±0.31）年。納入標準：①患者均確診為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素全段檢測（iPTH）＞300 pg/mL；②均知曉該次研究內(nèi)容，同意配合參與治療研究。 排除標準：①排除對治療藥物過敏的患者； ②患者經(jīng)藥物調(diào)整后仍不能糾正的高鈣血癥，血鈣≥2.6 mmol/L；③排除合并其他嚴重感染或惡性腫瘤疾病患者； ④排除不配合研究者。 兩組患者資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 該研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者均使用低鈣透析液， 透析液鈣濃度為1.25 mmol/L，并配合低磷飲食。對照組患者以骨化三醇（國藥準字J20100056）治療，用量用法為：iPTH 300～500 pg/mL，1～2 μg/次，2 次/周，透后口服; iPTH 500～1 000 pg/mL，2～4 μg/次，2 次/周， 透后口服;iPTH＞1 000 pg/mL，4～6 μg/次，2 次/周， 透后口服;如治療4 周后， 患者iPTH 水平未出現(xiàn)指標降低情況，則需調(diào)整用量，基于初始用量增加25%～50%，如果患者指標降低至預(yù)計范圍， 則可相應(yīng)減低初始用量的25%～50%。 另外根據(jù)患者iPTH 指標進行藥物劑量的調(diào)整， 從而確定最小影響的用藥頻率及用藥劑量，確?；颊咧笜诉_到預(yù)定標準。 治療期間，每周進行2 次血清鈣、磷指標的檢測，如出現(xiàn)指標異常，繼續(xù)調(diào)整用量，持續(xù)治療3 個月。

觀察組患者以帕立骨化醇（國藥準字H20183043）治療，用量用法為：初始用量為0.04 μg/kg，患者血液透析結(jié)束前30 min 進行靜脈給藥， 同時檢測生化指標， 如未達到預(yù)期范圍， 間隔14～28 d 調(diào)整增加藥量，一般為0.25～0.5 μg。 同樣治療期間每周檢測兩次血清鈣、磷水平，調(diào)整用量，持續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者臨床治療效果，劃分顯效（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度＞75%）、一般（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度為40%～75%）、無效（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度＜40%）3 種情況，總有效率=（顯效例數(shù)+一般例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 檢測兩組患者治療前后血清礦物質(zhì)濃度改變情況，包括：血鈣（Ca）、血磷（P）、血清堿性磷酸酶（ALP）。 測定兩組患者治療前后甲狀旁腺素；觀察治療前后SHPT 相關(guān)臨床癥狀（皮膚瘙癢、骨痛、乏力）的變化；觀察并統(tǒng)計各組患者治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料經(jīng)檢驗符合正態(tài)分布，采用（x±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療總有效率對比

觀察組血液透析后繼發(fā)甲狀腺功能亢進患者治療后總有效率明顯高于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組血清礦物質(zhì)濃度對比

兩組患者治療前檢測血清礦物質(zhì)濃度對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組患者血清Ca 明顯高于對照組， 血清P、ALP 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組甲狀旁腺素及癥狀改善情況對比

對照組患者治療前甲狀旁腺素檢測結(jié)果為（820.25±50.06）pg/mL， 與觀察組患者治療前甲狀旁腺素測定的（831.95±48.17）pg/mL 相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.038，P＞0.05）；治療后觀察組患者甲狀旁腺素檢測結(jié)果為 （351.54±46.47）pg/mL 明顯低于對照組的（439.24±49.15）pg/mL,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.993，P＜0.05）。另外，觀察組患者治療后存在皮膚瘙癢、骨痛、乏力癥狀的占比明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后相應(yīng)癥狀占比比較[n(%)]Table 3 Comparison of the proportion of corresponding symptoms in the two groups before and after treatment[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)對比

觀察組38 例患者中，1 例出現(xiàn)血壓升高反應(yīng)，1例出現(xiàn)繼發(fā)性高鈣血癥，總不良反應(yīng)概率為5.26%，低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

SHPT 屬于慢性腎臟病變發(fā)展到終末期時出現(xiàn)率較高的并發(fā)癥之一， 其本身屬于內(nèi)分泌功能障礙類疾病，除慢性腎病外，消化系統(tǒng)吸收功能障礙、維生素D 缺乏綜合征、Fanconi 綜合征、 妊娠階段等同樣有較高概率并發(fā)該癥狀[3-4]。 導(dǎo)致SHPT 的原因較為復(fù)雜， 但核心因素在于當(dāng)甲狀旁腺長時間處于低鈣、低鎂濃度和高磷狀態(tài)時，會導(dǎo)致組織分泌過多的甲狀旁腺激素（PTH），這種機制本身屬于機體的自我代償效應(yīng)， 可在一定程度上增加血液中鈣和鎂的含量，并降低磷的含量，但如長期處于這種自我代償狀態(tài)，就會使甲狀旁腺組織重構(gòu)或增生，繼而使代償狀態(tài)變?yōu)樽灾鳡顟B(tài)，并最終演變?yōu)橄袤w腫瘤[5-6]。慢性腎臟疾病的主要特征即在于腎小球過濾功能衰退，影響機體對鈣、鎂、磷等微量元素代謝，繼而出現(xiàn)紊亂，對甲狀旁腺形成不良刺激。目前臨床治療終末期慢性腎臟疾病時最常見的方法為體外血液透析凈化療法。將人體內(nèi)血液引出體外，再經(jīng)由人工生物膜過濾，從而減少血液中的有害物質(zhì)，起到腎臟代替的作用。但在實際應(yīng)用時，由于人工生物膜過濾時主要針對的是物質(zhì)的直徑， 無法進一步篩選或特異性選擇，因此會導(dǎo)致部分微量元素的流失，加劇微量元素的失衡狀態(tài)，使得SHPT 的發(fā)生率進一步提升[7-8]。

骨化三醇和帕立骨化醇的本質(zhì)均是具有生物活性的維生素D， 這兩種制劑有效抑制SHPT 的癥狀主要是通過補充維生素D 的方式提升人體對鈣的吸收率，從而增加血液中鈣元素的濃度。同時這兩種藥物還可以和相應(yīng)受體結(jié)合， 調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素轉(zhuǎn)錄的過程，降低該激素的合成量[9-10]。 ①骨化三醇可以在細胞漿內(nèi)和維生素D 相關(guān)受體進行結(jié)合，在結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細胞核上，使維生素D 受體可以進一步結(jié)合位于細胞核內(nèi)的視黃醇X 受體，所形成的新物質(zhì)為二聚體，具有刺激蛋白聚集的效果，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄過程的啟動子作用，和維生素D 相關(guān)元件結(jié)合后刺激基因的轉(zhuǎn)錄途徑， 抑制有關(guān)于甲狀旁腺激素的轉(zhuǎn)錄過程，使其分泌量大幅下降[11-12]。 ②帕立骨化醇的生物活性并不是由自身體現(xiàn)，而是需要和維生素D 相關(guān)受體結(jié)合后產(chǎn)生選擇性活化機制，該制劑被用于治療慢性腎臟疾病患者血液透析后產(chǎn)生的SHPT[13-15]。相比于骨化三醇， 該制劑相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的機制基本一致， 但由腸道細胞所介導(dǎo)的鈣離子結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄途徑中， 骨化三醇需要借助協(xié)同因子的干預(yù)才能實現(xiàn)對基因的轉(zhuǎn)錄，而帕立骨化醇自身即具有高選擇性，不僅可以更有效地抑制甲狀旁腺激素的轉(zhuǎn)錄， 還能夠?qū)υ摷に氐膫?cè)鏈、D2 環(huán)給予修改， 使其無法正常轉(zhuǎn)錄，從兩種途徑降低甲狀旁腺激素的合成效率，同時不會受到腸道黏膜或細胞鈣離子、 磷離子重吸收功能的影響[16-17]。

該次研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血鈣水平（2.65±0.14）mmol/L 明顯高于對照組，同時血磷（1.65±0.19）mmol/L、甲狀旁腺素（351.54±46.47）pg/mL 均明顯低于對照組（P＜0.05），該研究結(jié)果與陳博文等[18]發(fā)表文章中觀察組患者治療后血鈣 （2.68±0.21）mmol/L 高于對照組（2.31±0.23）mmol/L，血磷（1.54±0.07）mmol/L、 甲狀旁腺素（231.17±32.43）ng/L 低于對照組（P＜0.05）的結(jié)果相一致。 由此證實通過帕立骨化醇治療血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進能夠有效調(diào)節(jié)患者血液礦物質(zhì)濃度，降低甲狀旁腺素水平，有效改善患者骨痛、皮膚瘙癢及乏力癥狀。該次研究尚存在有待進一步補充研究的內(nèi)容， 如未對患者遠期療效進行分析，將延長跟蹤隨訪時間，充實研究成果。

綜上所述， 對維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者采取帕立骨化醇治療更具良好效果，能夠穩(wěn)定患者血清礦物質(zhì)濃度，改善甲狀旁腺素水平，安全性高，提倡應(yīng)用推廣。