韓錦祎，黃平

蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院（常熟市第一人民醫(yī)院）腎內(nèi)科，江蘇常熟 215500

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是維持性血透患者常見的并發(fā)癥之一， 臨床上往往會(huì)引起患者不同程度的鈣磷代謝紊亂， 進(jìn)而誘發(fā)血管鈣化等多種并發(fā)癥，甚至可能危及患者的生命安全。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)顯示， 約5%～15%的血液透析患者均合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)問題，因此，找尋一種安全、高效的治療方法值得臨床進(jìn)一步研討[1]。 骨化三醇、帕立骨化醇均為臨床治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效藥物，其中骨化三醇為活性維生素D，而帕立骨化醇則為維生素D 受體激動(dòng)劑，相比骨化三醇，對(duì)調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平均有良好效果[2]。該文方便選擇2020 年8 月—2021 年8 月該院收治的76 例血液透析繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行研究， 對(duì)比探討帕立骨化醇臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象方便選擇于該院接受血液透析治療后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者76 例，隨機(jī)分為兩組。 對(duì)照組患者共38 例，男20 例，女18 例；年齡30～75 歲，平均（59.14±1.65）歲；透析治療時(shí)間1～12 年，平均（6.15±0.32）年。 觀察組患者共38 例，男21 例，女17 例；年齡33～77 歲，平均（59.17±1.64）歲；透析治療時(shí)間1～10 年，平均（6.20±0.31）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均確診為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素全段檢測(cè)（iPTH）＞300 pg/mL；②均知曉該次研究?jī)?nèi)容，同意配合參與治療研究。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除對(duì)治療藥物過(guò)敏的患者； ②患者經(jīng)藥物調(diào)整后仍不能糾正的高鈣血癥，血鈣≥2.6 mmol/L；③排除合并其他嚴(yán)重感染或惡性腫瘤疾病患者； ④排除不配合研究者。 兩組患者資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 該研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均使用低鈣透析液， 透析液鈣濃度為1.25 mmol/L，并配合低磷飲食。對(duì)照組患者以骨化三醇（國(guó)藥準(zhǔn)字J20100056）治療，用量用法為：iPTH 300～500 pg/mL，1～2 μg/次，2 次/周，透后口服; iPTH 500～1 000 pg/mL，2～4 μg/次，2 次/周， 透后口服;iPTH＞1 000 pg/mL，4～6 μg/次，2 次/周， 透后口服;如治療4 周后， 患者iPTH 水平未出現(xiàn)指標(biāo)降低情況，則需調(diào)整用量，基于初始用量增加25%～50%，如果患者指標(biāo)降低至預(yù)計(jì)范圍， 則可相應(yīng)減低初始用量的25%～50%。 另外根據(jù)患者iPTH 指標(biāo)進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整， 從而確定最小影響的用藥頻率及用藥劑量，確?；颊咧笜?biāo)達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。 治療期間，每周進(jìn)行2 次血清鈣、磷指標(biāo)的檢測(cè)，如出現(xiàn)指標(biāo)異常，繼續(xù)調(diào)整用量，持續(xù)治療3 個(gè)月。

觀察組患者以帕立骨化醇（國(guó)藥準(zhǔn)字H20183043）治療，用量用法為：初始用量為0.04 μg/kg，患者血液透析結(jié)束前30 min 進(jìn)行靜脈給藥， 同時(shí)檢測(cè)生化指標(biāo)， 如未達(dá)到預(yù)期范圍， 間隔14～28 d 調(diào)整增加藥量，一般為0.25～0.5 μg。 同樣治療期間每周檢測(cè)兩次血清鈣、磷水平，調(diào)整用量，持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者臨床治療效果，劃分顯效（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度＞75%）、一般（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度為40%～75%）、無(wú)效（患者甲狀旁腺素水平相比治療前下降幅度＜40%）3 種情況，總有效率=（顯效例數(shù)+一般例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 檢測(cè)兩組患者治療前后血清礦物質(zhì)濃度改變情況，包括：血鈣（Ca）、血磷（P）、血清堿性磷酸酶（ALP）。 測(cè)定兩組患者治療前后甲狀旁腺素；觀察治療前后SHPT 相關(guān)臨床癥狀（皮膚瘙癢、骨痛、乏力）的變化；觀察并統(tǒng)計(jì)各組患者治療后不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療總有效率對(duì)比

觀察組血液透析后繼發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療后總有效率明顯高于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 治療前后兩組血清礦物質(zhì)濃度對(duì)比

兩組患者治療前檢測(cè)血清礦物質(zhì)濃度對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組患者血清Ca 明顯高于對(duì)照組， 血清P、ALP 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療前后兩組甲狀旁腺素及癥狀改善情況對(duì)比

對(duì)照組患者治療前甲狀旁腺素檢測(cè)結(jié)果為（820.25±50.06）pg/mL， 與觀察組患者治療前甲狀旁腺素測(cè)定的（831.95±48.17）pg/mL 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.038，P＞0.05）；治療后觀察組患者甲狀旁腺素檢測(cè)結(jié)果為 （351.54±46.47）pg/mL 明顯低于對(duì)照組的（439.24±49.15）pg/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.993，P＜0.05）。另外，觀察組患者治療后存在皮膚瘙癢、骨痛、乏力癥狀的占比明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后相應(yīng)癥狀占比比較[n(%)]Table 3 Comparison of the proportion of corresponding symptoms in the two groups before and after treatment[n(%)]

2.4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

觀察組38 例患者中，1 例出現(xiàn)血壓升高反應(yīng)，1例出現(xiàn)繼發(fā)性高鈣血癥，總不良反應(yīng)概率為5.26%，低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

SHPT 屬于慢性腎臟病變發(fā)展到終末期時(shí)出現(xiàn)率較高的并發(fā)癥之一， 其本身屬于內(nèi)分泌功能障礙類疾病，除慢性腎病外，消化系統(tǒng)吸收功能障礙、維生素D 缺乏綜合征、Fanconi 綜合征、 妊娠階段等同樣有較高概率并發(fā)該癥狀[3-4]。 導(dǎo)致SHPT 的原因較為復(fù)雜， 但核心因素在于當(dāng)甲狀旁腺長(zhǎng)時(shí)間處于低鈣、低鎂濃度和高磷狀態(tài)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致組織分泌過(guò)多的甲狀旁腺激素（PTH），這種機(jī)制本身屬于機(jī)體的自我代償效應(yīng)， 可在一定程度上增加血液中鈣和鎂的含量，并降低磷的含量，但如長(zhǎng)期處于這種自我代償狀態(tài)，就會(huì)使甲狀旁腺組織重構(gòu)或增生，繼而使代償狀態(tài)變?yōu)樽灾鳡顟B(tài)，并最終演變?yōu)橄袤w腫瘤[5-6]。慢性腎臟疾病的主要特征即在于腎小球過(guò)濾功能衰退，影響機(jī)體對(duì)鈣、鎂、磷等微量元素代謝，繼而出現(xiàn)紊亂，對(duì)甲狀旁腺形成不良刺激。目前臨床治療終末期慢性腎臟疾病時(shí)最常見的方法為體外血液透析凈化療法。將人體內(nèi)血液引出體外，再經(jīng)由人工生物膜過(guò)濾，從而減少血液中的有害物質(zhì)，起到腎臟代替的作用。但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，由于人工生物膜過(guò)濾時(shí)主要針對(duì)的是物質(zhì)的直徑， 無(wú)法進(jìn)一步篩選或特異性選擇，因此會(huì)導(dǎo)致部分微量元素的流失，加劇微量元素的失衡狀態(tài)，使得SHPT 的發(fā)生率進(jìn)一步提升[7-8]。

骨化三醇和帕立骨化醇的本質(zhì)均是具有生物活性的維生素D， 這兩種制劑有效抑制SHPT 的癥狀主要是通過(guò)補(bǔ)充維生素D 的方式提升人體對(duì)鈣的吸收率，從而增加血液中鈣元素的濃度。同時(shí)這兩種藥物還可以和相應(yīng)受體結(jié)合， 調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，降低該激素的合成量[9-10]。 ①骨化三醇可以在細(xì)胞漿內(nèi)和維生素D 相關(guān)受體進(jìn)行結(jié)合，在結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核上，使維生素D 受體可以進(jìn)一步結(jié)合位于細(xì)胞核內(nèi)的視黃醇X 受體，所形成的新物質(zhì)為二聚體，具有刺激蛋白聚集的效果，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄過(guò)程的啟動(dòng)子作用，和維生素D 相關(guān)元件結(jié)合后刺激基因的轉(zhuǎn)錄途徑， 抑制有關(guān)于甲狀旁腺激素的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，使其分泌量大幅下降[11-12]。 ②帕立骨化醇的生物活性并不是由自身體現(xiàn)，而是需要和維生素D 相關(guān)受體結(jié)合后產(chǎn)生選擇性活化機(jī)制，該制劑被用于治療慢性腎臟疾病患者血液透析后產(chǎn)生的SHPT[13-15]。相比于骨化三醇， 該制劑相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制基本一致， 但由腸道細(xì)胞所介導(dǎo)的鈣離子結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄途徑中， 骨化三醇需要借助協(xié)同因子的干預(yù)才能實(shí)現(xiàn)對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄，而帕立骨化醇自身即具有高選擇性，不僅可以更有效地抑制甲狀旁腺激素的轉(zhuǎn)錄， 還能夠?qū)υ摷に氐膫?cè)鏈、D2 環(huán)給予修改， 使其無(wú)法正常轉(zhuǎn)錄，從兩種途徑降低甲狀旁腺激素的合成效率，同時(shí)不會(huì)受到腸道黏膜或細(xì)胞鈣離子、 磷離子重吸收功能的影響[16-17]。

該次研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血鈣水平（2.65±0.14）mmol/L 明顯高于對(duì)照組，同時(shí)血磷（1.65±0.19）mmol/L、甲狀旁腺素（351.54±46.47）pg/mL 均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），該研究結(jié)果與陳博文等[18]發(fā)表文章中觀察組患者治療后血鈣 （2.68±0.21）mmol/L 高于對(duì)照組（2.31±0.23）mmol/L，血磷（1.54±0.07）mmol/L、 甲狀旁腺素（231.17±32.43）ng/L 低于對(duì)照組（P＜0.05）的結(jié)果相一致。 由此證實(shí)通過(guò)帕立骨化醇治療血液透析繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)能夠有效調(diào)節(jié)患者血液礦物質(zhì)濃度，降低甲狀旁腺素水平，有效改善患者骨痛、皮膚瘙癢及乏力癥狀。該次研究尚存在有待進(jìn)一步補(bǔ)充研究的內(nèi)容， 如未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析，將延長(zhǎng)跟蹤隨訪時(shí)間，充實(shí)研究成果。

綜上所述， 對(duì)維持性血液透析合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者采取帕立骨化醇治療更具良好效果，能夠穩(wěn)定患者血清礦物質(zhì)濃度，改善甲狀旁腺素水平，安全性高，提倡應(yīng)用推廣。