陳 晨 王浩淵 梁美嫦

1.廣東省江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529000；2.廣東省江門市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東江門 529000

宮頸癌在臨床較為常見，隨著生活習(xí)慣、生活壓力增加，宮頸癌的發(fā)生率逐年遞增，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，對(duì)患者健康及生命安全造成較大威脅[1]。宮頸癌早期進(jìn)行手術(shù)治療大部分患者可獲得理想預(yù)后，但早期缺乏典型癥狀，80%患者確診時(shí)已處于晚期，45%患者已處于Ⅲ期，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2-3]。Ⅲ期宮頸癌若進(jìn)行手術(shù)治療范圍較廣，效果欠佳，應(yīng)首選同期放化療。但部分患者進(jìn)行同期放化療后，仍會(huì)有病灶殘留，即使經(jīng)同期放化療治療完全緩解后仍會(huì)出現(xiàn)一部分的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，影響患者生存時(shí)間，使得預(yù)后較差[4-5]。如何進(jìn)一步提高Ⅲ期宮頸癌患者的治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間是目前臨床研究的重點(diǎn)。本研究將Ⅲ期宮頸癌患者放化療后使用替吉奧聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼口服維持治療與單純同期放化療對(duì)比，探討替吉奧聯(lián)合阿帕替尼維持治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2017年6月江門市中心醫(yī)院收治65 例宮頸癌患者臨床資料，按照治療方法不同分為對(duì)照組（n=30）和維持化療組（n=35）。維持化療組中，年齡30～68 歲，平均（45.15±8.32）歲；病理類型：鱗癌31 例，腺癌4 例；組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)25 例，Ⅲ級(jí)10 例。對(duì)照組中，年齡30～69 歲，平均（43.93±8.57）歲；病理類型：鱗癌27 例，腺癌3 例；組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ、Ⅱ級(jí)24 例，Ⅲ級(jí)6 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①卡氏評(píng)分≥70 分；②國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為Ⅰ～Ⅲ期；③年齡≥18 歲；④未合并其他部位惡性腫瘤；⑤患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月；②臟器功能衰竭；③存在視聽障礙或精神疾??；④存在免疫功能障礙或血液疾病。

1.2 方法

兩組均采用相同的放化療方案進(jìn)行治療，放療采用盆腔適形調(diào)強(qiáng)放療+后裝放療，A 點(diǎn)總等效劑量75～80 Gy；同期每周進(jìn)行化療，化療藥物使用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，生產(chǎn)批號(hào)：20150604、20161102），30～40 mg/m2，1 次/周，直至放療結(jié)束。放化療結(jié)束后對(duì)照組進(jìn)行定期復(fù)查，未予以其他藥物治療。維持化療組進(jìn)行替吉奧（齊魯制藥有限公司齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140137，產(chǎn)品批號(hào)：20150402、20170102）聯(lián)合阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105，產(chǎn)品批號(hào)：20150801、20161103）維持治療，替吉奧40 mg/次，2 次/d，連續(xù)使用2 周后停藥1 周，然后再次用藥；阿帕替尼250 mg/次，1 次/d。維持治療時(shí)間為6 個(gè)月。治療期間密切觀察患者病情變化，若出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，需停止維持治療；若治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需永久性停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療效果、生活質(zhì)量、無進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)。①治療效果參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)劃分[6]：治療結(jié)束后患者病灶消失，且維持1 個(gè)月為完全緩解；治療后病灶縮小超過50%，且維持1 個(gè)月為部分緩解；治療后病灶縮小少于50%或增加＜20%為穩(wěn)定；治療后病灶增加超過20%或發(fā)現(xiàn)新的病灶為進(jìn)展?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量：分別于治療前、治療6 個(gè)月后，使用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)估，總分100 分，評(píng)分與患者生活質(zhì)量呈正比。③無進(jìn)展生存期：對(duì)患者進(jìn)行電話、信件隨訪，隨訪至2021年3月1日，若患者病死自動(dòng)結(jié)束隨訪。無進(jìn)展生存期是指放化療結(jié)束后入組至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。④不良反應(yīng)：比較兩組整個(gè)治療期間（放化療時(shí)期+維持治療時(shí)期）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、水腫、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、高血壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

維持化療組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較

兩組治療前生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前，且維持化療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較（分，±s）

注 與同組治療前比較，aP＜0.05

組別治療前治療后對(duì)照組（n=30）維持化療組（n=35）t 值P 值55.49±5.17 56.13±5.28 0.492 0.625 73.79±6.87a 84.54±7.12a 6.167＜0.001

2.3 兩組患者無進(jìn)展生存期情況的比較

兩組均順利完成治療及隨訪，維持化療組無進(jìn)展生存期為（11.46±2.01）個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的（9.35±1.24）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.990，P＜0.001）（圖1）。

圖1 兩組的無進(jìn)展生存曲線

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組骨髓抑制、水腫、胃腸道反應(yīng)、高血壓的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；維持化療組的手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

宮頸癌發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全清晰，目前認(rèn)為與人乳頭狀瘤病毒感染關(guān)系密切，需予以高度重視[8]。由于宮頸癌早期無典型癥狀，極易被忽視，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀就診時(shí)，大部分已發(fā)展至晚期，臨床治療難度較大[9]。Ⅲ期宮頸癌已錯(cuò)失最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，目前臨床治療首選同期放化療，在放射治療的基礎(chǔ)上使用化療藥物，能夠增強(qiáng)治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善預(yù)后[10]。但部分患者可能對(duì)放射性不敏感或?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥，同期放化療效果欠佳，甚至治療失敗，導(dǎo)致5年生存率較低。

目前臨床關(guān)于宮頸癌同期放化療后是否予以其他治療方案并無統(tǒng)一意見。維持治療是繼同步放化療后再接受藥物治療，一直持續(xù)至疾病進(jìn)展，可獲得最大的腫瘤緩解率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[11-12]。目前Ⅲ期宮頸癌行同期放化療后使用維持治療的療效及耐受性如何有待進(jìn)一步探究。本研究結(jié)果顯示，維持化療組治療總有效率、治療后生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，維持化療組無進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組；維持化療組手足綜合征發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示替吉奧聯(lián)合阿帕替尼維持治療可改善Ⅲ期宮頸癌患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。筆者認(rèn)為其原因?yàn)樘婕獖W膠囊經(jīng)口服給藥后在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，宮頸癌化療過程中最常用的藥物即為5-氟尿嘧啶[13]。與5-氟尿嘧啶相比，替吉奧膠囊抗腫瘤作用更強(qiáng)，且消化道毒性較低，具有低毒、高效等優(yōu)勢(shì)[14]。阿帕替尼對(duì)腫瘤組織新生血管生成有抑制作用，抗腫瘤效果好，該藥物單用或與其他藥物聯(lián)用均有較好效果[15-16]。阿帕替尼安全性較高，用藥后不會(huì)引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)為手足綜合征，患者癥狀表現(xiàn)與藥物劑量相關(guān)，減少藥物劑量可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，且不會(huì)影響治療效果，從而減輕藥物毒性，提高患者耐受性，有利于治療的順利完成[17]。同期放化療會(huì)引發(fā)明顯胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等，故本研究中兩組均發(fā)生骨髓抑制、水腫、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，維持治療組出現(xiàn)手足綜合征，此癥狀為替吉奧及阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)，但癥狀輕，不會(huì)影響治療進(jìn)行，調(diào)整藥物劑量后癥狀即可消失。由此可見，替吉奧聯(lián)合阿帕替尼是一種切實(shí)可行的治療方案，能夠?yàn)棰笃趯m頸癌患者提供更多選擇。

綜上所述，在Ⅲ期宮頸癌患者中采用替吉奧聯(lián)合阿帕替尼維持治療效果確切，有利于改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期，雖會(huì)引起輕度手足綜合征，但對(duì)治療基本無不良影響。