劉 晶 張亞麗 王宇威 梁葵香

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東濱州 256600

早發(fā)型重度子癇前期（early onset severe preeclampsia，EOSP）發(fā)病早、進展快、病情重，嚴重影響母嬰結(jié)局，近些年由于生活水平的提高和生活習慣的改變其發(fā)病率正在逐年升高[1]，有學者考慮其病因與母體、胎兒、胎盤等因素有關(guān)[2-3]，目前仍缺乏有效的治療方案。EOSP 以往多采用以降壓解痙鎮(zhèn)靜為主的常規(guī)對癥治療[4-5]，目前治療EOSP 的首選解痙攣藥物為硫酸鎂，其通過抑制釋放乙酰膽堿、阻斷神經(jīng)傳導來改善血管平滑肌痙攣達到降壓目的[6]，但起效緩慢，并發(fā)癥多，且只降壓解痙治療而對改善患者血液高凝狀態(tài)效果有限，基于孕產(chǎn)婦本身形成的血栓前狀態(tài)以及EOSP的病理變化特點，抗凝治療逐漸成為EOSP 的期待治療方案。低分子肝素（low molecular-weight heparin，LMWH）作為一種抗凝、抗血栓、保護血管內(nèi)皮藥物目前已被廣泛應用于產(chǎn)科的許多常見疾病，其中就包括EOSP[7]。本研究旨在探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用LMWH 治療EOSP 的療效分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1月至2021年9月期間因早發(fā)型重度子癇前期就診于濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院的72 例患者的臨床資料，將行常規(guī)治療的36 例患者作為對照組，將在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療的36 例患者作為觀察組。對照組中，年齡23～38歲，平均（30.97±4.37）歲；孕齡28～34 周，平均（32.50±3.61）周，孕次1～4 次，平均（2.47±1.03）次；產(chǎn)次0～3次，平均（1.36±0.76）次；孕前體重指數(shù)19～29 kg/m2，平均（24.56±3.62）kg/m2。觀察組中，年齡22～37 歲，平均（29.61±4.10）歲；孕齡28～34 周，平均（32.19±3.47）周；孕次1～4 次，平均（2.36±1.07）次；產(chǎn)次0～3 次，平均（1.28±0.94）次；孕前體重指數(shù)19～29 kg/m2，平均（24.19±3.06）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①均符合第九版《婦產(chǎn)科學》中EOSP的診斷標準[8]；②發(fā)病孕周<34 周；③均為單胎妊娠且無終止妊娠指征；④臨床資料完整。

排除標準：①過敏體質(zhì)及對低分子肝素過敏者；②存在出血傾向或出血性疾病者；③合并肝腎功能異常、認知障礙、精神失常者；④合并心臟、內(nèi)分泌或免疫等系統(tǒng)疾??；⑤合并其他影響本研究觀察指標的疾病。

終止妊娠指征[9-11]：①在嚴密監(jiān)測下運用足夠劑量的降壓藥物血壓控制仍不滿意或出現(xiàn)HELLP 綜合征、肝腎功能損傷、胎盤早剝等嚴重母體并發(fā)癥；②胎兒宮內(nèi)窘迫；③嚴重胎兒生長受限；④器官功能嚴重受損；⑤孕齡≥34 周。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)治療方案?；颊呷朐汉蠼o予吸氧、左側(cè)臥位、抬高臀部、解痙、降壓、促胎肺成熟以及合理擴容、適當利尿等常規(guī)對癥治療措施。觀察組采用常規(guī)治療聯(lián)合低分子肝素治療方案。在對照組治療的基礎(chǔ)上給予低分子肝素（河北常山生化藥業(yè)有限公司、生產(chǎn)批號：F402210619、規(guī)格0.4 ml∶4100AXaIU）腹壁皮下注射進行治療，1 次4100 U，1 次/d，連續(xù)治療7 d。終止妊娠前24 h 應予以停藥處理。

治療過程中密切觀察患者心率、血壓、胎心及24 h 尿量變化。

1.3 觀察指標

①觀察兩組患者治療前后收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic pressure，DBP）、24 h尿蛋白定量及羊水量改變情況。羊水量采用羊水指數(shù)（amniotic fluid index，AFI）表示。②觀察兩組患者治療前后凝血纖溶相關(guān)指標變化情況，包含：凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplatin time，APTT）、血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）、血漿纖維蛋白原（fib rinogen，F(xiàn)IB）和D-二聚體（D-Dimer，D-D）。③兩組患者治療前后臍動脈血流指標變化情況，包含臍動脈搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）及收縮期與舒張期流速比（peak systolic velocity/end diastolic，S/D）。④兩組患者早產(chǎn)、新生兒生長受限、HELLP 綜合征、胎盤早剝和彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等母兒不良結(jié)局發(fā)生率情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比較

治療前兩組的SBP、DBP、24 h 尿蛋白定量和羊水量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組治療后的SBP、DBP 及24 h 尿蛋白定量均低于本組治療前，且觀察組治療后的SBP、DBP 及24 h 尿蛋白定量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組治療后的羊水量高于本組治療前，且觀察組治療后的羊水量高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后血壓、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比較（±s）

表1 兩組治療前后血壓、24 h 尿蛋白定量及羊水量的比較（±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；AFI：羊水指數(shù)；1 mmHg=0.133 kPa

組別收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）24 h 尿蛋白定量（g）AFI（cm）對照組（n=36）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=36）治療前治療后t 值P 值163.53±10.00 125.97±7.24 17.458＜0.001 97.17±10.10 91.28±5.74 3.254 0.003 5.93±1.70 4.82±1.42 2.844 0.007 5.52±0.59 6.24±0.85 3.923＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值163.25±8.73 120.56±6.23 30.937＜0.001 0.126 0.900 3.403 0.001 96.89±10.42 86.69±5.56 6.050＜0.001 0.115 0.909 3.443 0.001 5.61±1.44 3.65±1.10 7.389＜0.001 0.876 0.384 3.888＜0.001 5.41±0.49 7.54±1.04 11.686＜0.001 0.916 0.363 5.808＜0.001

2.2 兩組患者治療前后凝血指標的比較

兩組患者治療前的PT、APTT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組患者治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組患者治療后的PT、APTT較治療前均升高，且高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后凝血指標的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血指標的比較（±s）

注 PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間

組別PT（s）APTT（s）對照組（n=36）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=36）治療前治療后t 值P 值10.33±1.19 10.57±1.23 1.254 0.217 33.28±3.26 33.79±2.67 1.025 0.312 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值10.19±1.20 11.27±1.33 9.724＜0.001 0.492 0.625 2.311 0.024 33.13±3.14 35.27±2.96 11.912＜0.001 0.207 0.837 2.219 0.030

2.3 兩組患者治療前后纖溶指標的比較

兩組EOSP 患者治療前的D-D 和FIB 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組患者治療后的D-D與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組患者治療后的FIB 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組患者治療后的D-D 和FIB 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；且觀察組治療后的D-D 和FIB 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后纖溶指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后纖溶指標比較（±s）

注 FIB：血漿纖維蛋白原；D-D：D-二聚體

組別D-D（mg/L）FIB（g/L）對照組（n=36）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=36）治療前治療后t 值P 值3.61±0.74 3.51±0.69 0.546 0.589 5.69±0.88 5.08±0.87 2.848 0.007 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值3.54±0.68 3.15±0.64 2.511 0.017 0.399 0.691 2.317 0.023 5.56±0.85 3.56±0.74 11.970＜0.001 0.642 0.523 7.960＜0.001

2.4 兩組患者治療前后臍動脈血流指標的比較

兩組患者治療前的PI、RI 和S/D 值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后的PI、RI 和S/D 值均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；且觀察組的PI、RI 和S/D 值均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后臍動脈血流指標的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后臍動脈血流指標的比較（±s）

注 PI：臍動脈搏動指數(shù)；RI：阻力指數(shù)；S/D：收縮期與舒張期流速比

組別PI 值RI 值S/D 值對照組（n=36）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=36）治療前治療后t 值P 值1.12±0.15 1.05±0.22 2.706 0.010 0.68±0.07 0.65±0.08 5.396＜0.001 3.13±0.50 2.67±0.34 7.977＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值1.10±0.15 0.94±0.20 7.366＜0.001 0.673 0.503 2.251 0.028 0.67±0.06 0.57±0.05 5.897＜0.001 0.760 0.450 2.468 0.016 3.07±0.49 2.50±0.26 8.147＜0.001 0.523 0.603 2.432 0.018

2.5 兩組患者母體并發(fā)癥總發(fā)生率的比較

觀察組母體并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表5）。

表5 兩組患者母體并發(fā)癥總發(fā)生率的比較[n（%）]

2.6 兩組患者新生兒不良結(jié)局總發(fā)生率的比較

觀察組新生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表6）。

表6 兩組患者新生兒不良結(jié)局總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

EOSP 屬于妊娠期高血壓疾病的范疇，是子癇前期的一種特殊類型，具有發(fā)病早、進展快、病情重的特點[12]。EOSP 的基本病理生理變化是全身小動脈痙攣與血管內(nèi)皮受損并存，凝血-纖溶機制失衡，血小板消耗，釋放大量纖維蛋白原和D-D 等物質(zhì)，引發(fā)血液高凝狀態(tài)，進而導致全身各處器官系統(tǒng)灌注下降，出現(xiàn)多臟器損傷以及胎盤功能低下，以致形成胎兒生長受限、胎盤早剝、HELLP 綜合征、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局[13-15]。以往的常規(guī)治療措施，起效緩慢，并發(fā)癥多，效果有限，因此為保證母兒安全使得終止妊娠成為其控制患者病情的有效手段[16-17]，但是這種治療手段易引起醫(yī)源性早產(chǎn)，為此在母兒安全的前提下進一步探究控制EOSP 有效的期待性治療方法，改善母兒不良妊娠結(jié)局，成為近年來研究的熱點問題[18]。目前研究表明，抗凝治療在改善EOSP 患者母兒不良結(jié)局方面取得較大進展。LMWH 在發(fā)揮其有效抗凝作用的同時并不增加出血風險[19]，因而LMWH成為臨床上應用較為廣泛的抗凝藥物[20]。其不僅可以通過提高纖溶酶原活性以改善血液高凝狀態(tài)來抑制FIB 的生成，還可以通過清除已經(jīng)形成的FIB 以增加絨毛基底膜的通透性來提高胎盤營養(yǎng)物質(zhì)交換能力，從而保障胎兒發(fā)育[21-22]。加之LMWH 半衰期較長，不能通過胎盤且在乳汁中也未見分泌，證實了LMWH在妊娠期和產(chǎn)褥期用藥安全可行[23]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血壓和24 h尿蛋白定量低于本組治療前，且觀察組下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），這說明常規(guī)治療雖有一定效果，但LMWH 聯(lián)合常規(guī)治療更能有效降低血管阻力，抑制神經(jīng)肌肉活動；更有力保護腎臟功能，降尿蛋白水平更為顯著；兩組患者治療后羊水量高于本組治療前，且觀察組上升幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明加用LMWH 治療EOSP 可以更加顯著增加胎盤灌注量，從而改善胎盤微循環(huán)來升高羊水量。在凝血纖溶功能方面，觀察組患者治療后的凝血指標PT、APTT 高于本組治療前，D-D 和FIB 低于本組治療前，且變化幅度均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而對照組患者治療前后的PT、APTT 和D-D 指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），分析其原因可能是LMWH 在發(fā)揮其抗凝作用抑制凝血因子降低血液粘稠度改善血液高凝狀態(tài)的同時也激發(fā)了纖溶系統(tǒng)功能的恢復，重新達到了凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡狀態(tài)。臍動脈是胎兒從母體中獲取營養(yǎng)的唯一通路，反映胎盤微循環(huán)狀態(tài)，進而評價胎兒是否缺氧[24]。雖兩組患者治療后的PI、RI 和S/D 值均低于本組治療前，但觀察組下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），這表明LMWH 可通過改善胎兒-胎盤循環(huán)來恢復胎盤血循環(huán)以利胎兒生長發(fā)育，這與陳燕等[25]的研究結(jié)果相符。觀察組患者母體并發(fā)癥和新生兒不良結(jié)局總的發(fā)生率均低于對照組（P<0.05），提示LMWH 可有效改善母兒不良結(jié)局。

綜上所述，LMWH 聯(lián)合常規(guī)療法治療EOSP 可以更加有效改善患者癥狀，顯著發(fā)揮抗凝、抗血栓等作用，明顯改善各胎盤循環(huán)，大力減少母兒不良結(jié)局，有力保障母嬰安全，療效可靠效果顯著，值得臨床推廣應用。