何春暉，李玲玲，余炳瑩

（1.信陽市中醫(yī)院，河南 信陽 464000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是臨床40 歲以下女性較為常見的一種婦科疾病，是由多種因素引起的卵巢功能衰減，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、潮熱、雌激素低下等，且常合并有不孕癥，不利于女性生殖健康［1－2］。西醫(yī)治療POI 多采用激素補(bǔ)充療法，存在一定不良反應(yīng)且療效不甚理想［3］。中醫(yī)藥在治療POI 方面療效顯著，并在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，POI 的發(fā)生多為腎虛所致，以腎精虧虛為主，同時(shí)存在心、脾、肝不足，與肝郁脾虛關(guān)系密切［4－6］。因而，POI 的臨床治療應(yīng)以補(bǔ)腎為主，輔以疏肝之法，故本研究主要探討補(bǔ)腎疏肝方治療POI 合并不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度，以及血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH），及其對(duì)妊娠成功率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇信陽市中醫(yī)院2018年1月—2020年12月期間收治的158 例POI合并不孕癥患者，采用計(jì)算機(jī)SAS軟件包產(chǎn)生的隨機(jī)編號(hào)，將158 例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組79 例。觀察組年齡（32.64 ± 5.92）歲，既往分娩史37 例，病程（1.47±0.62）年；對(duì)照組年齡（33.17 ± 5.64）歲，既往分娩史42 例，病程（1.65 ±0.71）年。年齡、病程等一般資料比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)信陽市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過（No.2018－023－01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》中POI合并不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。40 歲以下女性；經(jīng)量少、稀發(fā)或停經(jīng)≥4 個(gè)月；至少2 次血清基礎(chǔ)FSH ＞25 U/L（間隔＞4 周）或FSH/LH ＞3.6；伴有潮熱汗出、煩躁易怒等雌激素缺乏癥狀；性生活正常，未避孕1年未孕。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］中關(guān)于“月經(jīng)后期”“不孕癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為腎虛肝郁型。主癥：①婚后不孕；②月經(jīng)稀發(fā)或經(jīng)量過少；③腰酸乳脹。次癥為煩躁易怒，頭暈耳鳴，性欲減退，尿頻，脘悶不舒，神倦乏力；舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)，舌下靜脈曲張，脈沉細(xì)或弦澀。主癥中①必備，②③具備1 項(xiàng)，同時(shí)次癥至少具備2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～40 歲，有生育需求者；③近3 個(gè)月未使用激素類藥物者；④精神及意識(shí)正常，且治療依從性良好者；⑤既往無盆腔手術(shù)者；⑥簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并盆腔炎性包塊、生殖系統(tǒng)感染者；②精神及意識(shí)障礙者；③合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；④合并嚴(yán)重凝血功能障礙、急性感染性疾病、惡性腫瘤者；⑤生殖器官器質(zhì)性病變、免疫性不孕者；⑥配偶生殖功能異常者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

采用常規(guī)西藥治療，口服戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片（法國(guó)DELPHARM Lille S.A.S.，批號(hào)：J20171040），本品為復(fù)方制劑，其組分為：白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2 mg；淺橙紅色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2 mg 及醋酸環(huán)丙孕酮1 mg。每次1 片，每日1 次，從月經(jīng)周期第5 天開始服用，連續(xù)服用3 周，停藥1 周后開始下1 個(gè)療程。同時(shí)，口服克羅米芬（上海衡山藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H31021107）50 mg，每日1 次，連服5 d，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.5.2 觀察組

在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎疏肝方治療。組方：菟絲子20 g，當(dāng)歸、熟地黃各15 g，柴胡、炒白芍、炒白術(shù)各12 g，沙苑子、女貞子、車前子、枸杞子、淫羊藿、肉蓯蓉、鹿角霜、紫河車各10 g，炙甘草6 g。隨癥加減，情緒波動(dòng)較大者，加浮小麥20 g；月經(jīng)即將來潮者，加益母草、澤蘭各10 g；失眠嚴(yán)重者，加遠(yuǎn)志、酸棗仁各10 g；自汗甚者，加黃芪、白術(shù)各15 g。每日1 劑，水煎煮，分早晚兩次服用，每次200 mL，連續(xù)服藥21 d，在月經(jīng)來潮第5天后再次服藥。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分

參考文獻(xiàn)［8］中分級(jí)量化評(píng)分方法，評(píng)估兩組患者治療前后經(jīng)少或閉經(jīng)、腰酸乳脹、煩躁易怒、頭暈耳鳴、性欲減退、脘悶不舒、神倦乏力、尿頻、脈象9項(xiàng)中醫(yī)證候，按照無癥狀、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、1、2、3分，總分27分。分值越高代表患者癥狀越嚴(yán)重。

1.6.2 性激素水平檢測(cè)

采集患者治療前后的外周靜脈血5 mL，應(yīng)用免疫發(fā)光法檢測(cè)患者血清中抗苗勒氏管激素（AMH）和卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，檢測(cè)儀器均為全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培ABBOTT AXSYM型）。

1.6.3 超聲檢測(cè)

治療前后應(yīng)用陰道彩色多普勒超聲診斷儀（西門子公司，ACUSONS2000 ABVS）每個(gè)月監(jiān)測(cè)患者的子宮內(nèi)膜厚度。

1.6.4 妊娠成功率和不良反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)兩組患者在用藥期間的陰道不規(guī)則出血、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況；通過門診及電話形式進(jìn)行6個(gè)月隨訪，并記錄兩組患者隨訪期間的妊娠情況，記錄妊娠成功率。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［9］制定。痊愈：臨床癥狀均消失，恢復(fù)排卵或妊娠，中醫(yī)證候積分下降≥95%；顯效：月經(jīng)周期基本正常，經(jīng)量比治療前增加，其他癥狀消失或減輕，95% ＞中醫(yī)證候積分下降≥70%；有效：臨床癥狀有所改善，未恢復(fù)排卵和妊娠，70% ＞中醫(yī)證候積分下降≥30%；無效：治療前后臨床癥狀無改善，中醫(yī)證候積分下降＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件統(tǒng)計(jì)和處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩組間t檢驗(yàn)。P＜0.05代表具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

觀察組治療后的總有效率93.67%，明顯高于對(duì)照組的82.28%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療后總有效率比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度和AMH比較

治療后，兩組中醫(yī)證候積分低于治療前（P＜0.05），子宮內(nèi)膜厚度、AMH高于治療前（P＜0.05）；且觀察組中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度、AMH 水平較對(duì)照組改善更優(yōu)（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度和AMH比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度和AMH比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)79 79時(shí)間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候積分（分）18.73±3.35 7.15±1.24*#18.58±3.14 12.74±2.23*子宮內(nèi)膜厚度（d/mm）4.95±1.42 8.45±1.16*#5.31±1.67 7.16±1.35*AMH（ng/mL）0.76±0.28 1.97±0.39*#0.71±0.25 1.63±0.34*

2.3 兩組患者治療前后性激素水平比較

治療后，兩組FSH、LH 水平均較治療前降低（P＜0.05），E2水平升高（P＜0.05）；且觀察組較對(duì)照組改善更優(yōu)（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)79 79時(shí)間治療前治療后治療前治療后FSH（IU/L）35.35±5.67 21.60±2.46*#34.84±8.93 23.58±3.53*LH（IU/L）25.15±3.76 17.32±1.98*#25.62±2.81 20.89±2.07*E2（pmol/L）45.04±5.36 82.16±9.04*#45.38±4.64 74.62±8.59*

2.4 隨訪期間妊娠成功率、用藥安全性比較

觀察組中25例（31.65%）患者妊娠成功，對(duì)照組中14例（17.72%）妊娠成功，觀察組患者的妊娠成功率高于對(duì)照組（χ2=4.119，P＜0.05）；觀察期間，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

POI 以月經(jīng)紊亂、促進(jìn)性腺激素升高和雌激素降低為主要特征，其發(fā)病因素與染色體缺陷、常染色體基因突變、自身免疫失調(diào)、感染、醫(yī)源性因素等有關(guān)，不但可導(dǎo)致不孕癥，還會(huì)增加患者心血管疾病、帕金森病等患病風(fēng)險(xiǎn)，威脅患者的生命健康。POI 合并不孕癥屬于“閉經(jīng)”“不孕”等范疇，其病位在腎和肝，腎是沖任之本，腎虛則精血匱乏，天癸早竭，沖任血虛，血海不按時(shí)滿，則胞宮無血可下［10］。肝藏血，主疏泄，患者因憂思郁結(jié)、忿怒等常易傷肝，導(dǎo)致肝氣郁滯，疏泄不利，氣血運(yùn)行失常，或肝不藏血，精血無法下注胞宮，導(dǎo)致沖任失調(diào)，天癸虧虛，從而引起月經(jīng)過少、閉經(jīng)等，影響胞宮孕育功能［11］。有研究指出［12－13］，女子不孕，首重調(diào)經(jīng)，經(jīng)調(diào)而自能有孕，多采用補(bǔ)腎疏肝之法，可幫助患者溫腎補(bǔ)陽、疏泄肝氣。

本研究將補(bǔ)腎疏肝方應(yīng)用于POI伴不孕癥患者的臨床治療中，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的總有效率93.67%明顯高于對(duì)照組的82.28%，且觀察組中醫(yī)證候積分、FSH、LH水平均低于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度、AMH、E2水平高于對(duì)照組，可見補(bǔ)腎疏肝方可改善POI患者性激素水平，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，臨床療效確切。補(bǔ)腎疏肝方中當(dāng)歸理氣養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止痛，常用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)等；白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急，可治療月經(jīng)不調(diào)；菟絲子固養(yǎng)先天、溫補(bǔ)腎陽，與沙苑子、女貞子、車前子和枸杞子合用有補(bǔ)腎壯陽之效，常用于治療不孕不育［14］；熟地黃入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋潤(rùn)、益精填髓的作用；柴胡疏肝解郁；炒白術(shù)、甘草健脾益氣；鹿角霜、淫羊藿具有溫腎助陽的作用，可治女性不孕癥。諸藥共用，可發(fā)揮滋腎養(yǎng)陰、疏泄肝氣、補(bǔ)血調(diào)經(jīng)的功效，調(diào)節(jié)腎－天癸－沖任－胞宮軸，進(jìn)而改善患者卵巢局部微循環(huán)，幫助患者恢復(fù)正常生理功能，激發(fā)成熟卵泡排卵，為胞脈正常運(yùn)行、胞宮孕育胎兒提供良好的條件。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，炒白術(shù)能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)紅細(xì)胞造血、抗應(yīng)激等；當(dāng)歸可有效促進(jìn)血液循環(huán)，從而保持血液的通暢，還能緩解子宮平滑肌痙攣，適用于女性月經(jīng)不調(diào)以及氣血不足；淫羊藿中的多糖不僅有助于調(diào)節(jié)機(jī)體雌激素水平，還具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用［15］；鹿角霜中的活性成分可促進(jìn)性激素水平恢復(fù)正常，并調(diào)節(jié)子宮生殖功能。補(bǔ)腎疏肝方可以調(diào)節(jié)性激素水平，改善子宮、卵巢等血液循環(huán)和黃體發(fā)育，進(jìn)而提高臨床療效和患者妊娠成功率。同時(shí)，本研究中觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明補(bǔ)腎疏肝方具有較好的安全性。

綜上所述，相比于常規(guī)西藥治療，補(bǔ)腎疏肝方治療POI 合并不孕癥患者療效確切，可有效減輕臨床癥狀，調(diào)節(jié)性激素水平，并提高妊娠成功率，安全性高。