成亞嬌 陸觀珠 王玉環(huán) 包玉潔 許潔 袁小凌

自身免疫性肝病(AILD)包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、IgG4相關(guān)性膽管炎及上述任何兩種疾病主要特征同時(shí)出現(xiàn)的重疊綜合征。其中PBC是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病，主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)小膽管非化膿性炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化。PBC呈全球性分布，近年來，PBC的患病率呈上升趨勢(shì)，亞太地區(qū) PBC的總體患病率為118.75例/百萬，其中日本和中國(guó)患病率為191.18例/百萬，發(fā)病率為每年8.55例/百萬[1]。PBC臨床表現(xiàn)隱匿，近年來隨著抗線粒體抗體(AMA)檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，越來越多的PBC患者在疾病早期得以診斷。本研究分析PBC患者的臨床特征及多種自身抗體特別是AMA和肝臟組織病理學(xué)檢查在PBC診斷中的意義，提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2017年1月至2021年8月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院感染科診斷的84例PBC及PBC-AIH重疊綜合征的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2021年我國(guó)原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范、2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的PBC指南，即符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng)者，可診斷為PBC：①ALP升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)；②血清AMA/AMA-M2或抗sp100抗體、抗gp210抗體陽性；③肝臟組織病理學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管破壞等改變。PBC-AIH重疊綜合征定義為：一個(gè)患者同時(shí)具有這兩種疾病的主要特征[2-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等其他肝病。

二、觀察指標(biāo)

收集患者的性別、年齡、臨床特征、是否合并肝硬化、是否伴隨其他自身免疫性疾病、自身抗體檢測(cè)結(jié)果及肝臟組織病理學(xué)特征等資料。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料和臨床特征

84例PBC患者中，女性69例，男性15例，男女比例為1∶4.6。根據(jù)WHO年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)[6]，45～59歲的中年人組和60～74歲的年輕老年人組人數(shù)最多，分別占41.7%和36.9%，年齡為(55.5±11.1)歲。常見的臨床癥狀和體征包括乏力占47.6%(40/84)、上腹部不適占23.8%(20/84)、黃疸占16.7%(14/84)、皮膚瘙癢占19.0%(16/84)，有21.4%(18/84)的患者為體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常。55例(65.5%)AMA-M2陽性組與29例(34.5%)AMA-M2陰性組間性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AMA-M2陽性組皮膚瘙癢發(fā)生率高于AMA-M2陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在9例合并肝硬化的患者中，8例合并失代償期肝硬化患者均為AMA-M2陽性組，1例合并代償期肝硬化患者為AMA-M2陰性組。16.7%(14/84)伴隨糖尿病，11.9%(10/84)伴隨干燥綜合征，3.6%(3/84)伴隨甲狀腺功能減退。見表1。

表1 84例PBC患者的一般資料[例(%)]

二、自身抗體檢測(cè)結(jié)果

84例PBC患者自身抗體檢測(cè)結(jié)果見表2。

表2 84例PBC患者自身抗體檢測(cè)情況 [例(%)]

三、肝臟組織病理學(xué)特征

84例PBC患者中，52例(61.9%)患者行肝臟組織病理學(xué)檢查，病理提示PBC-I期2例，PBC-II期17例，PBC-III期11例，PBC-IV期1例，另有15例患者報(bào)告中未行PBC分期或在外院行肝臟組織病理學(xué)檢查，具體分期不明，6例患者肝臟組織病理學(xué)檢查未提示PBC。在AMA-M2陽性組中，肝臟組織病理學(xué)結(jié)果提示PBC者23例(41.8%)，4例(7.3%)患者未提示PBC，28例(50.9%)患者未行肝臟組織病理學(xué)檢查。在AMA-M2陰性組中，肝臟組織病理學(xué)結(jié)果提示PBC者23例(79.3%)，其中21例為AMA-M2、gp210、sp100均陰性，最終經(jīng)肝臟組織病理學(xué)診斷為PBC。另有2例(6.9%)肝臟組織病理學(xué)檢查未提示PBC及4例(13.8%)未行肝臟組織病理學(xué)檢查，此6例患者為Sp100或gp210陽性，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3, 4]，最終診斷為PBC。與AMA-M2陽性組患者相比，AMA-M2陰性組診斷為PBC III期的患者更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 PBC患者肝臟組織病理學(xué)的特征分析[例(%)]

討 論

PBC是一種病因不明的肝臟特異性自身免疫性疾病，以中老年女性多見。PBC病程呈慢性進(jìn)展，臨床前期和無癥狀期可無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為自身抗體陽性或生物化學(xué)指標(biāo)異常，此期可持續(xù)數(shù)十年[4, 7]。研究證明，在PBC患者中可檢測(cè)到60多種自身抗體，其中最重要的是AMA，特別是AMA-M2亞型陽性對(duì)本病診斷具有很高的敏感度和特異度，研究顯示超過90%的患者AMA-M2陽性[5]。本研究中，AMA-M2陽性率為65.5%，低于以往的研究報(bào)道。在歐美國(guó)家，僅有5%～10%的PBC患者AMA陰性，而在我國(guó)為15%～40%[5, 8-11]。AMA陽性的PBC患者與AMA陰性的PBC患者在臨床特征、肝硬化失代償期發(fā)生率、肝癌發(fā)生率或肝臟相關(guān)病死率相似[12, 13]，但在本研究中，AMA-M2陽性的PBC患者皮膚瘙癢發(fā)生率高于AMA-M2陰性的患者，與日本的一項(xiàng)研究結(jié)果相同[14]。本研究中，AMA-M2陰性患者占34.5%，可能與樣本量低有關(guān)，也可能與患者處于疾病的不同階段，抗體效價(jià)較低有關(guān)。有研究顯示，血清AMA降低與對(duì)UDCA治療的生化反應(yīng)有關(guān)[15]。

在2018年美國(guó)肝臟協(xié)會(huì)及2021年中國(guó)原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷規(guī)范中將Sp100和gp210與AMA一起作為PBC的特異性抗體，并作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[3, 4]。Sp100和gp210在診斷PBC時(shí)特異度很高，但敏感度低，研究顯示這兩個(gè)抗體的敏感度分別為10%～40%和20%～40%。本研究中，Sp100陽性率為16.7%，gp210陽性率為23.8%，與既往報(bào)道類似[8, 16]。在本研究中，有6例患者為AMA-M2陰性，且肝臟組織病理學(xué)未提示PBC，最后經(jīng)Sp100或gp210陽性診斷為PBC。

在我國(guó)，AMA-M2陰性率高，而sp100和gp210特異度高但敏感度較低，本研究中，有25%的患者為AMA-M2、gp210、sp100均陰性，最終經(jīng)肝臟組織病理學(xué)診斷為PBC。同時(shí)，AMA-M2陰性組診斷為PBC-III期的患者更多，考慮與AMA-M2陰性患者因癥狀和生化指標(biāo)不典型，隱匿性強(qiáng)，延誤診斷和治療有關(guān)，尚需隨訪患者的治療應(yīng)答情況及生存期。因此僅以AMA-M2或Sp100、gp210等自身抗體診斷PBC容易導(dǎo)致漏診或延誤診斷，特別是容易漏診PBC-AIH重疊綜合征和PBC重疊其他自身免疫性肝病的患者。因此，應(yīng)提高肝臟組織病理學(xué)檢查的頻率，對(duì)疑似PBC患者早期行肝臟組織病理學(xué)檢查，實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療，以達(dá)到改善患者生化指標(biāo)及肝臟組織學(xué)病變，延緩疾病進(jìn)展，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量的目的。

本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，而且僅限于已經(jīng)記錄的數(shù)據(jù)，并非所有患者均可獲得完整的臨床資料，存在一定的局限性。下一步的研究需增加樣本量，進(jìn)行多中心的前瞻性研究，進(jìn)一步探討肝臟組織病理學(xué)在PBC中的診斷意義。