李琪 曾阿娟 丁惠國 李磊

Wilson′s病是一種相對(duì)少見的慢性肝病，在亞洲的發(fā)病率為1∶30 000-1∶50 000[1]。Wilson′s病的肝臟病變可由輕度肝功能異常發(fā)展至肝硬化、終末期肝衰竭或者肝癌[2]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，與乙型肝炎相關(guān)肝硬化比較，Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)脾大更多，而肝功能異常和門脈高壓癥狀更輕[3]。年輕的Wilson′s病患者可表現(xiàn)類似于急性膽囊炎樣的膽囊水腫[4-6]。

膽道系統(tǒng)和肝臟在組織發(fā)生、解剖結(jié)構(gòu)及生理功能上有著非常緊密的關(guān)系[7]。膽囊病變是慢性肝病及肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，常表現(xiàn)為：膽囊壁水腫、膽囊壁毛糙、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石、膽囊息肉、膽囊炎等。肝臟發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，肝臟膽汁排泄受影響，肝內(nèi)膽管系統(tǒng)壓力升高，膽囊排空受損，出現(xiàn)膽汁濃縮，繼而膽囊發(fā)生組織病理改變?；颊叱霈F(xiàn)門脈高壓后，膽汁代謝及排泄障礙進(jìn)一步加重，因此晚期肝病患者更易合并膽囊病變。肝膽病變互相促進(jìn)、形成惡性循環(huán)[8]。

文獻(xiàn)報(bào)道，在急性膽囊炎、急性肝炎、酒精性肝病及肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚[9-11]。研究表明，門脈高壓是膽囊壁增厚的主要原因，而且在無炎癥與低蛋白血癥的情況下，膽囊壁增厚提示存在門脈高壓，因此膽囊壁增厚被認(rèn)為是一種食管靜脈曲張的無創(chuàng)指標(biāo)[9]。

為明確Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者中膽囊壁增厚的發(fā)生率及臨床意義，本研究回顧性分析了Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者中膽囊壁增厚的影響因素，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2010年6月1日至2019年12月31日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院的Wilson′s病患者82例，男性36例，女性46例。診斷參考文獻(xiàn)[12]。49例患者根據(jù)臨床表現(xiàn)(脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張)、生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查等診斷為肝硬化，應(yīng)用Child-pugh分級(jí)評(píng)估患者肝硬化嚴(yán)重程度。其余33例患者不伴肝硬化。

二、研究方法

使用全自動(dòng)生化分析儀(AU5400，日本奧林巴斯公司)測(cè)定丙氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、凝血酶原時(shí)間。

所有患者均禁食、水8 h以上進(jìn)行膽囊超聲檢查，觀察膽囊形態(tài)、膽囊壁厚度、增強(qiáng)光團(tuán)與異?；芈暋⒛懝軘U(kuò)張等情況。膽囊病變包括：膽囊壁毛糙、膽囊壁增厚(膽囊壁厚度>3 mm)、膽囊壁水腫、膽囊息肉、膽囊炎、膽囊結(jié)石。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般情況比較

與無肝硬化組比較，Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者年齡更大。兩組在病程、性別及家族史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

二、各組患者膽囊病變情況

代償期肝硬化及失代償期肝硬化與無肝硬化組相比，膽囊壁毛糙、膽囊息肉及膽囊結(jié)石的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而膽囊壁增厚、膽囊壁水腫及膽囊炎差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。36例(75%)Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚。在無肝硬化的患者中，其發(fā)生率僅28.13%。膽囊壁增厚與肝功能有關(guān)，Child-Pugh A級(jí)患者明顯低于B+C級(jí)患者(P<0.05)。

三、Wilson′s病相關(guān)肝硬化伴膽囊壁增厚患者臨床特點(diǎn)

對(duì)Wilson′s病相關(guān)肝硬化而言，膽囊壁增厚更常見于病程長的患者中。與不伴膽囊壁增厚的Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者相比，伴膽囊壁增厚的Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者總膽紅素及直接膽紅素水平更高，血清白蛋白、膽堿酯酶及高密度脂蛋白膽固醇水平更低。伴膽囊壁增厚的Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者中，60.53%表現(xiàn)為膽囊壁毛糙，但在不伴膽囊壁增厚的Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者，100%表現(xiàn)為膽囊壁毛糙。膽囊壁水腫在兩組中的發(fā)生率分別為52.63%及9.1%。見表2。

表2 各組患者膽囊病變情況(例)

表3 Wilson′s病相關(guān)肝硬化伴或不伴膽囊壁增厚患者臨床特點(diǎn)

四、Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者膽囊壁增厚多因素回歸分析

將表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑為Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者膽囊壁增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.001)。系數(shù)β為1.357，標(biāo)準(zhǔn)差為0.612，95%CI為1.169～12.898；Child C為另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.002)。系數(shù)β為6.206，標(biāo)準(zhǔn)差為2.374，95%CI為4.732～51975.319。

討 論

Wilson′s病是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為過量的銅沉積在肝臟、腦、角膜及腎臟，其臨床表現(xiàn)各異，包括肝功能異常、肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌[2]。膽囊病變與肝臟疾病緊密相關(guān)，尤其對(duì)肝硬化而言。近1/3的肝硬化患者合并膽石癥，在慢性酒精性肝病、丙型肝炎肝硬化及非酒精性脂肪性肝病中膽石癥最常見[13]。在肝硬化合并膽石癥的患者中膽囊收縮能力減弱，且膽囊低動(dòng)力與肝臟疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)[14]。在代償期肝硬化患者中，膽囊壁厚度增加[15]。有報(bào)道顯示W(wǎng)ilson′s病患者出現(xiàn)膽囊壁水腫，與年輕患者的急性膽囊炎類似[4-6]。本研究發(fā)現(xiàn)膽囊壁水腫不僅出現(xiàn)在年輕的Wilson′s病患者中，也見于老年患者。與代償期肝硬化及不伴肝硬化患者相比，失代償期肝硬化患者中膽囊壁水腫更多見。除膽囊壁水腫外，在Wilson′s病的肝硬化階段，可見膽總管內(nèi)徑更寬、膽囊壁增厚及膽囊炎更多見。這些膽囊病變與Child-pugh分期顯著相關(guān)。目前尚不清楚與其他病因?qū)е碌母闻K疾病相比，Wilson′s病中膽囊病變是否更常見。有研究報(bào)道膽汁中銅的水平在肝硬化患者中顯著下降，提示肝硬化患者中，膽囊膽汁有明顯形成膽色素沉積性結(jié)石的趨勢(shì)[16]。但是，銅沉積是否為Wilson′s病相關(guān)肝硬化中膽囊病變的強(qiáng)力促進(jìn)因素，需要今后進(jìn)一步研究。

在急性、慢性膽囊炎、急性肝炎、肝硬化等疾病中發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚，53%的肝硬化患者存在膽囊壁增厚[7-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，Wilson′s病合并肝硬化患者膽囊壁增厚的比例更高，而且隨著肝硬化的進(jìn)展，膽囊壁增厚的發(fā)生率增加。以上結(jié)果再次證實(shí)肝硬化是膽囊壁增厚的重要促進(jìn)因素，且隨著肝病進(jìn)展，膽囊壁增厚發(fā)生率增加[10]。

目前對(duì)膽囊壁增厚的發(fā)生機(jī)制不明確。在倉鼠肝硬化模型中，Sakata等[17]提出門脈高壓不僅導(dǎo)致血管擴(kuò)張，也可出現(xiàn)黏膜下水腫，此為膽囊壁增厚的重要因素。另外一些研究報(bào)道低蛋白血癥及腹水導(dǎo)致膽囊壁增厚，低蛋白血癥可能通過降低血漿滲透壓促進(jìn)膽囊壁增厚，血漿滲透壓降低利于液體在膽囊壁聚集，這些變化類似于腸道的改變[18-20]。與上述報(bào)道一致，本研究顯示W(wǎng)ilson′s病相關(guān)肝硬化患者血清白蛋白水平明顯下降，隨著疾病進(jìn)展而膽囊壁增厚發(fā)生率增加。在Wilson′s病合并肝硬化中，病程、總膽紅素、直接膽紅素、膽堿酯酶、高密度脂蛋白膽固醇、膽囊壁毛糙及膽囊水腫與膽囊壁增厚顯著相關(guān)。在肝硬化患者中，門脈高壓在膽囊壁增厚中發(fā)揮重要作用[10]。盡管門靜脈內(nèi)徑不是評(píng)估門靜脈壓力的準(zhǔn)確的方法，但在臨床上是實(shí)用的反映門靜脈壓力的無創(chuàng)手段[21]。本研究多因素分析顯示門靜脈內(nèi)徑是Wilson′s病相關(guān)肝硬化出現(xiàn)膽囊壁增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Butt等[22]發(fā)現(xiàn)在失代償期肝硬化常易合并膽石癥。另有研究發(fā)現(xiàn)與肝硬化伴正常膽囊壁相比，膽囊壁增厚的患者多屬于Child-Pugh C級(jí)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)Child-pugh C為Wilson′s病相關(guān)肝硬化伴膽囊壁增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了既往結(jié)果。

總之，Wilson′s病相關(guān)肝硬化患者常出現(xiàn)包括膽囊壁增厚在內(nèi)的膽囊病變。多因素分析發(fā)現(xiàn)門靜脈內(nèi)徑及Child-Pugh C級(jí)是其膽囊壁增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。