方青青 陳穎 陳煒 簡佑容 李煜 祝子華 沈丹杰 陳世耀 李鋒

肝硬化是由多種慢性肝病引起的彌漫性肝臟損害，當(dāng)病程進入失代償階段，常合并門靜脈高壓所致的食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)破裂出血。內(nèi)鏡技術(shù)是治療食管胃靜脈曲張及其破裂出血的重要手段[1]，其設(shè)備要求相對簡單，能有效止血和預(yù)防出血，禁忌證相對較少，并發(fā)癥少，安全性、有效性已得到廣泛驗證，被國內(nèi)外指南推薦為一線治療手段[2-3]。然而，仍有部分患者在治療后發(fā)生出血，并伴有較高的死亡風(fēng)險。本研究旨在探討肝硬化伴重度食管胃靜脈曲張患者內(nèi)鏡下治療后的出血率及相關(guān)危險因素，為肝硬化伴重度食管胃靜脈曲張患者選擇合理、有效的治療手段提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2018年12月—2021年6月因肝硬化并食管胃靜脈曲張在復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院消化內(nèi)科住院，首次行內(nèi)鏡下治療患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝硬化診斷和治療指南中的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)內(nèi)鏡檢查明確有重度食管胃靜脈曲張，紅色征陽性，伴或不伴既往出血；(3)首次行內(nèi)鏡下治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝癌或其他消化道惡性腫瘤；(2)伴有嚴(yán)重的心、肺、腎功能障礙者；(3)曾經(jīng)行內(nèi)鏡下治療、介入(TIPS、脾栓塞等)，或外科脾切除和/或斷流術(shù)等門靜脈高壓干預(yù)治療；(4)非肝硬化引起的靜脈曲張患者；(5)數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失或失訪患者。本研究獲復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：006-01K)。所有患者均在內(nèi)鏡治療前簽署知情同意書。

二、設(shè)備與材料

內(nèi)窺鏡設(shè)備型號為OLYMPUS 290/H290，一次性內(nèi)鏡用注射針(23 G，型號VDK-IN-23-180-2304-A，江蘇唯德康醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn))，組織粘合劑(北京康派特醫(yī)療器械有限公司)，聚桂醇注射液(陜西天宇制藥有限公司)，套扎器(型號MBL-6，美國庫克公司生產(chǎn))。

三、治療方案與隨訪

患者如伴有消化道出血，予以藥物治療病情穩(wěn)定后1周內(nèi)行內(nèi)鏡檢查[5]，內(nèi)鏡操作前均完善門靜脈多層螺旋CT血管成像(CTA)檢查，并動員患者進行肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient, HVPG)測定。內(nèi)鏡治療由相關(guān)經(jīng)驗豐富的專科醫(yī)生操作完成。首先完善胃鏡檢查，對存在食管靜脈曲張患者行食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(Esophageal variceal ligation EVL)：自食管胃結(jié)合部開始，選擇明顯膨出于黏膜表面的曲張靜脈，從根部螺旋式向口側(cè)食管移動，逐一進行套扎。對存在胃靜脈曲張患者行組織粘合劑注射(gastric variceal obliteration,GVO)治療：選定目標(biāo)靶血管，將注射針刺入靶血管，采用聚桂醇(2 mL)+組織粘合劑(0.5～1 mL/點)+聚桂醇(3 mL)“三明治”夾心療法，順序注入。治療后48 h，對于二級預(yù)防患者，除外禁忌后常規(guī)使用非選擇性β受體阻滯劑(卡維地洛 6.25～12.5 mg/d 口服)。根據(jù)病情3個月內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡，必要時再次內(nèi)鏡下治療。若患者靜脈曲張基本消除，每隔6個月～1年入院復(fù)查。通過電話隨訪方式或患者出血再次入院了解治療后出血及生存情況。

四、觀察指標(biāo)和研究終點

患者年齡、性別、肝硬化病因及診斷時間，患者內(nèi)鏡治療前1周內(nèi)的肝功能、血常規(guī)、凝血功能、有無消化道出血史、有無門脈血栓、門靜脈寬度、有無腹水、HVPG值以及內(nèi)鏡下治療方式。主要的研究終點為靜脈曲張再出血，次要的研究終點為死亡。靜脈曲張再出血診斷[2]：(1)出現(xiàn)活動性出血(嘔血、黑便或便血；收縮壓降低20 mmHg以上或心率增加>20次/min；在沒有輸血的情況下血紅蛋白下降30 g/L以上)；(2)經(jīng)內(nèi)鏡檢查后證實。

五、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析；正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗；采用Cox回歸明確靜脈曲張再出血的獨立危險因素，將P<0.2的因素納入Cox回歸多因素分析。

結(jié) 果

一、一般資料

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入75例患者；男性37例(49.3%)；年齡34～84歲，平均年齡60歲；肝硬化病程從1～240個月不等；乙型肝炎肝硬化35例(46.7%)，非乙型肝炎40例(53.3%)，其中血吸蟲11例，酒精10例，自身免疫性肝病8例，丙肝3例，混合型4例(乙型肝炎合并酒精2例、乙型肝炎合并血吸蟲1例、血吸蟲合并酒精1例)，隱源性4例；Child A級24例(32%)，Child B級47例(62.7%)，Child C級4例(5.3%)；肝硬化合并門靜脈血栓24例(32%)；肝硬化合并高血壓、糖尿病、膽囊結(jié)石、腎功能不全共41例(54.7%)；內(nèi)鏡下一級預(yù)防21例(28%)，二級預(yù)防54例(72%)，53例予以EVL聯(lián)合GVO，12例給予EVL，10例予以GVO，治療后出血的12例為EVL聯(lián)合GVO治療，2例為EVL,1例為GVO。

二、術(shù)后出血率

術(shù)后隨訪時間為6～36月，平均隨訪時間為20個月，隨訪期間無死亡病例，術(shù)后15例(20%)患者發(fā)生出血，其中9例(12%)在治療后3個月內(nèi)出血，占出血總?cè)藬?shù)的60%；1年內(nèi)出血人數(shù)為12例，出血率16%，占出血總?cè)藬?shù)的80%。

三、術(shù)后出血危險因素分析

(一)內(nèi)鏡治療后未出血與出血兩組患者臨床資料比較(表1) 兩組患者的性別、年齡、肝硬化病程、凝血功能、D-二聚體、血常規(guī)以及是否合并腹水、肝性腦病，是否有脾臟切除，是否有高血壓、糖尿病、腎功能不全、膽囊結(jié)石等既往疾病差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；內(nèi)鏡治療前有消化道出血、門靜脈血栓、乙型肝炎肝硬化、Child-Pugh分級是內(nèi)鏡下治療后出血的危險因素(均P<0.05)。內(nèi)鏡治療前有消化道出血患者54例，治療后出血14例，出血率25.93%(P=0.04)；有門靜脈血栓24例，治療后出血8例，出血率33.33%(P=0.048)；乙型肝炎肝硬化患者35例，治療后出血11例，出血率31.43%(P=0.021)；Child A級24例，治療后出血4例，Child B級47例，治療后出血8例，Child C級4例，治療后出血3例(P=0.018)。

表1 兩組研究對象的臨床資料及單因素分析(t檢驗、檢驗)

續(xù)表1

(二)未出血組與出血組患者間HVPG比較 75例患者中有57例(76%)進行了HVPG測定，43例為未出血組，14例為出血組，未出血組HVPG平均值為14.23±5.71，出血組為12.57±5.54，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.345)；根據(jù)HVPG值分別以12 mmHg、16 mmHg、18 mmHg、20 mmHg為分界點，兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，見表2)。

表2 HVPG分組比較

(三)內(nèi)鏡下治療后再出血危險因素的Cox風(fēng)險模型分析 將單因素分析中P值<0.2可能影響內(nèi)鏡治療后再出血的危險因素包括年齡、肝硬化月數(shù)、肝硬化病因、消化道出血史、LDH、APTT、D-二聚體、門靜脈血栓、Child-Pugh分級均納入Cox風(fēng)險回歸模型，分析結(jié)果顯示，Child-Pugh分級是術(shù)后再出血的獨立影響因素(95%CI=1.273～12.879,HR=4.0487,P=0.018，見圖1)。

圖1

討 論

首次食管胃靜脈曲張破裂出血停止后的1～2年內(nèi)發(fā)生再出血風(fēng)險為60%～70%，死亡率高達33%[5]；本研究中納入的75例肝硬化并食管胃靜脈曲張患者，經(jīng)內(nèi)鏡下治療后2年出血率為20%，顯著降低了出血率，其中治療后3個月內(nèi)的出血人數(shù)占隨訪期間總出血人數(shù)的60%，提示治療后的3個月內(nèi)是出血點高峰期，因此建議內(nèi)鏡下治療后患者在治療后3月內(nèi)及時復(fù)查胃鏡，以爭取在發(fā)生出血前及時再次干預(yù)。

目前關(guān)于胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防研究相對較少，在2016年的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[2]以及2019年的《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識》[5]中提到對于中重度食管靜脈曲張、出血風(fēng)險較大者，推薦使用非選擇性β受體阻滯劑或EVL預(yù)防首次靜脈曲張出血(高質(zhì)量，強推薦)，但對于胃靜脈曲張的一級預(yù)防未提出明確建議。本研究中，納入一級預(yù)防患者21例，分別進行了內(nèi)鏡下的EVL聯(lián)合GVO或GVO或EVL治療，治療后僅1例出血，出血發(fā)生率低，且所有治療患者均未發(fā)生栓塞、感染等不良事件，安全性高。Mishra等在2011年進行了一項隨機對照臨床研究，納入了89例無食管靜脈曲張的GOV2型或IGV1型患者，并將其隨機分成3組，應(yīng)用組織粘合劑注射組(30例)、非選擇性β受體阻滯劑組(29例)、不采取治療組(30例)，平均隨訪時間為26個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組織粘合劑治療胃靜脈曲張組的出血發(fā)生率顯著降低，較非選擇性β受體阻滯劑治療組以及未進行治療組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。因此，內(nèi)鏡下GVO治療有望成為胃靜脈曲張出血的有效一級預(yù)防措施。

導(dǎo)致肝硬化的病因多種，在西方國家多以酒精性肝病為主[7-8]，中國乃至整個亞洲地區(qū)仍以病毒性肝炎特別是乙型肝炎病毒感染最為常見[9]；不同病因引起的肝硬化在臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)等方面均存在差異，目前關(guān)于不同病因所致肝硬化伴食管胃靜脈曲張的臨床研究較少。本研究納入的75例不同病因肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者內(nèi)鏡下治療后的出血率明顯高于非乙型肝炎肝硬化患者。近期一項研究顯示，乙型肝炎肝硬化與酒精性肝硬化患者相比，其出現(xiàn)失代償時間更早，同時具有更高的丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，表明乙型肝炎病毒感染的患者肝功能受損更嚴(yán)重[10]。這使得某些活性物質(zhì)不經(jīng)肝臟滅活而直接進入血液循環(huán), 引起肝臟血管的平滑肌舒張，體循環(huán)阻力下降，導(dǎo)致心排出量增加，加重門脈高壓[11]。

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指門靜脈主干及其左右分支、脾靜脈、腸系膜上下靜脈的血栓形成[2]。當(dāng)發(fā)生肝硬化時，患者凝血功能出現(xiàn)異常、門靜脈血流降低以及血管內(nèi)皮受損，這些都增加了PVT的發(fā)生風(fēng)險。PVT的形成可進一步加重肝臟缺血，造成炎癥反應(yīng)，加重肝纖維化程度，導(dǎo)致門靜脈壓力進一步升高，從而增加食管胃靜脈曲張的發(fā)生風(fēng)險[12]。本研究發(fā)現(xiàn),合并門靜脈血栓患者的內(nèi)鏡下再出血風(fēng)險高于無門靜脈血栓組，因此，在內(nèi)鏡治療前應(yīng)完善CTA檢查，對合并PVT患者應(yīng)積極干預(yù)，這對于有效降低或預(yù)防食管靜脈曲張首次出血或再出血都是至關(guān)重要的。

在肝硬化伴門靜脈高壓癥患者中，約50%的病人可出現(xiàn)食管胃靜脈曲張，其發(fā)生率與肝功能損害嚴(yán)重程度相關(guān)，在Child A級和C級患者中靜脈曲張的發(fā)生率分別為40%和85%[5]；Child-Pugh分級是目前國際上最常用的評價肝硬化患者肝臟儲備功能的參數(shù)，主要包括了總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、有無腹水及肝性腦病，Child評分對肝硬化的預(yù)后具有良好的預(yù)測功能[13-14]；Child評分越高則肝臟的儲備功能越差，隨著肝臟血竇正常結(jié)構(gòu)的逐步破壞，造成門靜脈血液回流障礙，食管及胃側(cè)支循環(huán)的血流量增加，發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血風(fēng)險就越大。因此內(nèi)鏡治療前積極改善肝功能，降低Child-Pugh評分，對內(nèi)鏡治療后再出血的預(yù)防有重要作用。

HVPG被應(yīng)用于評估竇性肝硬化患者門靜脈高壓進展程度的常用參數(shù)，BavenoⅥ國際共識和美國肝病學(xué)會2016版共識中均明確指出和強調(diào)了HVPG對肝硬化門靜脈高壓危險分層的作用和預(yù)后預(yù)測價值[3,15]，在2018版[16]的《中國肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用專家共識》中提出HVPG≥12 mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素 (高質(zhì)量，強推薦)，≥16 mm Hg提示易出現(xiàn)難控制的并發(fā)癥，≥20 mm Hg提示曲張靜脈出血后止血效果差[16]。然而在本研究中，納入的75例患者中有57例患者進行了HVPG測定，其中治療后未出血組43例，再出血組14例，兩組間比較HVPG值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；根據(jù)HVPG值，以12、16、18、20 mmHg為分界點，比較出血與未出血兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。分析可能原因：(1)在57例HVPG測定患者中，其中42例患者因消化道出血入院，入院后予降低門靜脈壓力藥物治療，2018版的中國肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用專家共識中提出，術(shù)前使用門靜脈降壓藥物會影響測壓準(zhǔn)確性；(2)部分患者存在肝內(nèi)分流：肝內(nèi)靜脈-靜脈分流會影響測壓準(zhǔn)確性；(3)樣本數(shù)量不足。筆者將會在進一步研究中擴大樣本量來研究HVPG與門靜脈高壓以及內(nèi)鏡下治療后再出血的相關(guān)性。本研究是一項回顧性研究，我們的數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)庫，但由于回顧性研究的局限性，隨訪期間無死亡病例，可能與隨訪時間較短，納入患者的肝功能主要以Child A、Child B相關(guān)。

綜上所述，內(nèi)鏡治療明顯降低肝硬化伴食管胃底靜脈曲患者的出血風(fēng)險。乙型肝炎肝硬化、肝硬化合并門靜脈血栓的患者內(nèi)鏡下治療后出血風(fēng)險更高；內(nèi)鏡下對食管胃靜脈曲張進行一級預(yù)防的出血風(fēng)險低于二級預(yù)防；Child-Pugh分級是內(nèi)鏡下治療后出血的獨立危險因素。