史東陽 伏倩倩 肖玲燕 楊凱 鄭以山

肝衰竭是指肝臟受到多種因素(如病毒、酒精、藥物等)損害，肝細胞大量壞死，導(dǎo)致肝臟功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，進而出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。以對癥支持治療為主，整體預(yù)后差，病死率高[2]。感染是肝衰竭的常見誘因，同時肝功能衰竭也會增加感染的風險，肝衰竭患者合并感染后會增加病死率[3,4]。本研究建立可以預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的列線圖模型并應(yīng)用于臨床，以期早期發(fā)現(xiàn)感染高風險患者，為防治肝衰竭合并感染提供臨床指導(dǎo)。

材料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月1日至2019年12月31日在南京市第二醫(yī)院ICU住院治療的肝衰竭患者252例。肝衰竭的診斷及分期符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會/感染病學(xué)分會聯(lián)合制定的《肝衰竭診療指南(2018年版)》[5]。包括各種原因引起的急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢性肝衰竭，根據(jù)是否并發(fā)感染，分為感染組和非感染組。感染包括肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染等。感染診斷標準：①存在感染相關(guān)的臨床癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸衰竭、腹痛、腹腔脹氣、腹腔高壓、腹瀉、尿頻、尿急或排尿疼痛；②血培養(yǎng)陽性或體液分泌物(如痰液、腹水、尿液)培養(yǎng)出致病菌；③X 線或 CT 提示肺部感染，尿沉渣或腹水等體液常規(guī)提示白細胞計數(shù)增高；④對培養(yǎng)陰性患者，如若抗生素治療有效，則應(yīng)臨床診斷合并感染。排除標準：①住院時間<48 h；②有肝臟惡性腫瘤或其他部位惡性腫瘤；③有免疫缺陷疾病。

二、觀察指標

采集患者人口學(xué)資料及確診24 h內(nèi)的基礎(chǔ)臨床資料及檢測指標，包括性別、年齡、是否肝硬化、并發(fā)癥包括上消化道出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征，血常規(guī)指標(白細胞、血小板)、血生化指標(總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶、球蛋白、白蛋白、前白蛋白、血清鉀、血清鈉、血清鐵)、凝血酶原活動度、肌酐等。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、logistic回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、是否肝硬化、肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、APACHEII評分、白細胞計數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、膽堿酯酶、血清鉀、血清鐵及肌酐值等指標方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。采用向前逐步回歸法進行多因素回歸分析結(jié)果提示，合并肝性腦病、腹水、肝腎綜合征以及APACHEII評分是肝衰竭患者合并感染的獨立危險因素，見表2。

表1 感染組和非感染組logistic單因素分析結(jié)果

表2 感染組和非感染組logistic多因素分析結(jié)果

二、列線圖模型建立

根據(jù)logistic多因素分析結(jié)果，應(yīng)用 R 軟件構(gòu)建預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的列線圖模型，見圖 1。

注：0=無，1=有，其中肝性腦?。?=無，數(shù)字代表肝性腦病分期；每個變量對應(yīng)的分數(shù)相加后得出總分，總分相對應(yīng)的風險(Risk)即為預(yù)測的肝衰竭患者并發(fā)感染的概率

三、模型驗證和評估

R軟件計算得出模型的一致性指數(shù)(C-index)為0.803，顯示出良好的一致性。對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，R軟件繪出模型的校準曲線，結(jié)果顯示列線圖模型預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的風險與實際發(fā)生風險的平均絕對誤差為0.038，表明模型的一致性良好，見圖2。并作出列線圖模型預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的受試者工作特征(ROC)曲線，曲線下面積(AUC) 為 0.812，95%可信區(qū)間為(0.760～0.864)，靈敏度為0.813，特異度為0.647，表明該列線圖模型區(qū)分度良好。

注：X軸：預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的風險；Y軸：實際并發(fā)感染的風險，Apparent=觀察到的曲線；Bias-corrected=偏差校正曲線；ideal=理想曲線

討 論

無論何種原因所致的急性、亞急性、慢性肝衰竭，其治療難度均較高，早期可給予積極干預(yù)治療，晚期缺乏有效的治療手段，預(yù)后較差[6]。肝衰竭時會合并多種并發(fā)癥，感染是較為常見的并發(fā)癥，這可能與腸道細菌移位、免疫功能缺陷和組織的直接破壞有關(guān)，且感染是導(dǎo)致肝衰竭發(fā)作和加重的常見誘因[7-9]。嚴重的肝功能損害也可能影響感染的恢復(fù)，從而造成惡性循環(huán)，因此，早期發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者可能并發(fā)感染的危險因素并及早干預(yù)，顯得尤為重要。Chen等[10]通過構(gòu)建基于終末期肝病(MELD)的列線圖模型，發(fā)現(xiàn)年齡、血清鈉水平和MELD評分可以用來評估ACHBLF患者的3個月病死率。Cai等[11]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、白細胞計數(shù)、MELD評分、肝性腦病和二次感染是慢加急性肝衰竭患者發(fā)生感染的獨立危險因素，會增加患者90天病死率。但上述研究僅列出可能的危險因素，無法具體到每一個患者的評估，具有一定的抽象性，臨床應(yīng)用上具有一定的局限性。

本研究通過腹水、肝性腦病、肝腎綜合征和APACHEII評分等4個危險因素建立預(yù)測模型，上述因素臨床上較容易獲得，且和感染密切相關(guān)。腹水是肝臟相關(guān)疾病的一個常見并發(fā)癥，各種原因的肝衰竭均可合并嚴重的腹水；一般認為，腹水的產(chǎn)生是由于其生成和吸收失衡的結(jié)果，肝衰竭時多為血漿膠體滲透壓降低、肝臟內(nèi)分泌功能障礙、水鈉潴留等原因所致，腹水一旦產(chǎn)生，可成為細菌生長繁殖的良好培養(yǎng)基，很容易并發(fā)感染[12-13]。肝衰竭患者容易出現(xiàn)腸道紊亂，腸道細菌移位，腸道細菌過度生長導(dǎo)致高氨血癥，進而引起肝性腦病，肝性腦病患者容易并發(fā)各種感染，使患者處于高死亡風險中[14-15]。肝腎綜合征是在嚴重肝病時發(fā)生的功能性急性腎功能衰竭，肝功能衰竭時容易并發(fā)肝腎綜合征。Rogelio等[16]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化慢性肝衰竭患者容易并發(fā)感染，感染和肝腎綜合征存在明確的相關(guān)性，而肝腎綜合征一旦合并感染，其3個月生存率僅為21%。APACHEII評分是急性生理和慢性健康評分，多用于評估入重癥監(jiān)護室的患者病情，分值越高提示預(yù)后越差，病死率越高[17]。本研究中所有患者均進入重癥監(jiān)護病房加強治療，APACHEII評分越高的患者越容易合并感染。根據(jù)上述危險因素建立了預(yù)測肝衰竭并發(fā)感染概率的可視化的列線圖模型，通過模型各變量的預(yù)測值計算出總分，得出總分所對應(yīng)的概率值，通過驗證發(fā)現(xiàn)該模型的一致性指數(shù)(C-index)為0.803，ROC曲線下面積為 0.812，顯示出良好的一致性和區(qū)分度，使用此模型可以較為準確的預(yù)測肝衰竭患者出現(xiàn)感染并發(fā)癥的概率。該模型中的變量臨床上容易獲取，便于臨床患者的早期評估，對并發(fā)感染的高概率患者盡早制定個性化診療方案，可能有助于改善患者的臨床治療結(jié)局。

本列線圖模型未納入年齡、性別、膽紅素、白細胞、白蛋白等指標，一方面與樣本量有限有關(guān)，另一方面因暴發(fā)性肝衰竭、肝硬化慢性肝衰竭的發(fā)病和年齡、性別等因素相關(guān)性不大，一旦發(fā)生肝衰竭，膽紅素值可迅速升高，且很難下降，而不管數(shù)值高低均有可能增加合并感染的機會。本研究為回顧性、單中心臨床研究，對模型只進行內(nèi)部驗證，缺乏外部驗證，需要通過多中心、外部驗證以進一步明確該模型的外推可能性。

綜上所述，肝衰竭患者合并腹水、肝性腦病、肝腎綜合征以及較高的APACHEII評分是其合并感染的獨立危險因素。基于這4個危險因素建立的列線圖模型可準確預(yù)測肝衰竭患者并發(fā)感染的概率，可在臨床早期識別可能合并感染的肝衰竭人群，進而盡早干預(yù)治療，以期提高救治成功率。