康瑋瑋 田輝 馮麗麗 劉立偉 徐曼曼 孔明 段鐘平 鄒正升 陳煜

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在各種誘因作用下，發(fā)生在慢性肝病基礎(chǔ)上的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為表現(xiàn)的綜合征，組織病理檢查可以觀察到發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變[1]。目前已有眾多預(yù)測模型如MELD評分、CTP評分、SOFA評分、ARRC評分等用來評估患者的預(yù)后，其中MELD評分、SOFA評分對病死率預(yù)測價值較高[2-4]。由于各國家地區(qū)ACLF病因及診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，所以預(yù)測模型的應(yīng)用要因人而異、因地制宜。真實(shí)世界也有很多研究著眼于ACLF生存期及預(yù)后的評估及預(yù)測，目前疾病的可逆性和長期生存以及復(fù)發(fā)性失代償和肝臟惡性腫瘤的風(fēng)險都難以確定[5]。本研究除了關(guān)注患者生存期，更關(guān)注患者短期及遠(yuǎn)期生存狀態(tài)及其動態(tài)變化，期待能為提高患者生存質(zhì)量、合理配置醫(yī)療資源提供更多思路。

資料與方法

一、研究對象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，收集2015年1月1日至2019年6月30日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院的慢加急性肝衰竭患者的信息。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝衰竭診治指南(2018版)》[1]中慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有3個月及1年隨訪結(jié)局。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌及其他惡性腫瘤；②嚴(yán)重的肝外器官基礎(chǔ)疾??；③妊娠及哺乳婦女。

二、資料收集

收集患者的性別、年齡等一般資料，收集基線、3個月及1年的生存狀態(tài)、合并癥及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等資料。

三、評價指標(biāo)

將隨訪1年的生存狀態(tài)按長期預(yù)后轉(zhuǎn)歸等級分為[6]：Ⅰ級為理想的結(jié)局，無肝硬化；Ⅱ級為滿意的結(jié)局，代償性肝硬化，表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或持續(xù)代償性的肝硬化；Ⅲ級為可接受的結(jié)局，失代償性肝硬化，表現(xiàn)為失代償性肝硬化或慢性肝衰竭；Ⅳ級為肝移植后存活結(jié)局；Ⅴ級為死亡結(jié)局。動態(tài)觀察ACLF患者恢復(fù)后3月及1年的生存狀態(tài)及其動態(tài)變化。其中代償期肝硬化、失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化診治指南(2019版)》[7]。隨訪1年時肝臟疾病狀態(tài)好轉(zhuǎn)的患者，因隨訪時間有限、缺乏病理結(jié)果，暫不符合指南中肝硬化再代償和/或逆轉(zhuǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅表示生存狀態(tài)的改善。

四、數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)，連續(xù)變量采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，分類變量采用頻數(shù)(率)表示。

結(jié) 果

一、入組患者的基線及轉(zhuǎn)歸特征分析

共入組167例ACLF患者，患者年齡為45(39,53)歲，男性136例(81.4%)。病因中以慢性HBV感染為主123例(73.7%)，其他病因44例(26.3%)。非肝硬化患者68例(40.7%)、肝硬化患者99例(59.3%)。隨訪3個月肝移植后存活16例(9.6%)，3個月死亡56例(33.5%)，隨訪1年肝移植后存活15例(9.0%)，1年死亡67例(40.1%)。將患者隨訪1年的結(jié)果按照長期預(yù)后轉(zhuǎn)歸等級分為：Ⅰ級無肝硬化，26例(15.6%)；Ⅱ級可逆轉(zhuǎn)/持續(xù)代償肝硬化，39例(23.4%)；Ⅲ級失代償性肝硬化或慢性肝衰竭，20例(12.0%)；Ⅳ級為移植后存活結(jié)局，15例(9.0%)；Ⅴ級為死亡結(jié)局，67例(40.1%)。

二、非肝硬化患者3個月及1年的生存狀況變化

隨訪3個月時，非肝硬化的ACLF患者中，有11例(16.2%)患者仍處于非肝硬化狀態(tài)，23例(33.8%)為代償期肝硬化狀態(tài)，14例(20.6%)為失代償期肝硬化狀態(tài)，5例(7.4%)行肝移植治療后存活，15例(22.1%)死亡。隨訪至1年，3個月時為非肝硬化的11例患者中8例仍處于非肝硬化狀態(tài)，1例進(jìn)展至代償期肝硬化，2例進(jìn)展至失代償期肝硬化；3個月時為代償期肝硬化的23例患者中15例為非肝硬化，5例仍處于代償期肝硬化，3例進(jìn)展至失代償期肝硬化；3個月時為失代償期肝硬化的14例患者中3例為非肝硬化，9例為代償期肝硬化，2例仍處于失代償期肝硬化；3個月時肝移植后存活的5例患者中1例死亡(見圖1)。

圖1 基礎(chǔ)疾病為非肝硬化患者3個月及1年的生存狀況比較

三、肝硬化患者3月及1年的生存狀況變化

肝硬化的ACLF患者共99例。隨訪3個月時，仍為肝硬化狀態(tài)，14例(14.1%)為代償期肝硬化，33例(33.3%)為失代償期肝硬化，11例(11.1%)肝移植治療后存活，41例(41.1%)死亡。繼續(xù)隨訪至1年，3個月時為代償期肝硬化狀態(tài)的14例患者中11例仍處于代償期肝硬化，3例進(jìn)展至失代償期肝硬化；3個月時為失代償期肝硬化狀態(tài)的33例患者中13例為代償期肝硬化狀態(tài)，10例仍處于失代償期肝硬化狀態(tài)，1例肝移植后存活，9例死亡；3月時肝移植后存活的11例患者中1例死亡(見圖2)。

圖2 基礎(chǔ)疾病為肝硬化患者3個月及1年的生存狀況比較

討 論

本研究結(jié)果顯示，ACLF病因中以慢性HBV感染為主，占73.7%，與國內(nèi)研究結(jié)果一致[8]，而國外多以酒精性肝硬化為基礎(chǔ)病。文獻(xiàn)報(bào)道，ACLF患者28 d病死率可達(dá)18.2%～32.8%，3月病死率高達(dá)50.%～90%，1年病死率為23.9%～50.4%[9-15]。研究顯示3個月病死率33.5%，1年病死率40.1%，遠(yuǎn)期病死率與國內(nèi)外研究相當(dāng)，短期病死率較國外研究更低，可能與國外的ACLF患者多以肝硬化為基礎(chǔ)病，而我國的ACLF基礎(chǔ)疾病除肝硬化外還有一定比例為慢性肝炎的患者有關(guān)。ACLF的病理生理學(xué)改變是循環(huán)病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式所維持的強(qiáng)烈的全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫功能障礙使宿主容易細(xì)菌移位和感染，多器官衰竭也可能是宿主炎癥的免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)的結(jié)果，在這個過程中肝硬化患者更多合并肝性腦病、腹腔感染、消化道出血、肝腎綜合征、肝肺綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥[5,16,17]，其免疫功能、肝臟及肝外其他臟器功能更難以抵抗強(qiáng)烈的炎癥風(fēng)暴。

本研究發(fā)現(xiàn)隨訪3個月及1年ACLF患者的生存狀態(tài)是動態(tài)變化的。3個月評估同樣是存活的患者，遠(yuǎn)期生存狀態(tài)截然不同。有的患者疾病持續(xù)進(jìn)展至終末期肝病，遠(yuǎn)期生存質(zhì)量差、并發(fā)癥發(fā)生率高、社會醫(yī)療成本高，家庭負(fù)擔(dān)重，這可能與炎癥風(fēng)暴所致的肝臟及其他臟器功能障礙持續(xù)進(jìn)展有關(guān)，也可能與經(jīng)歷急性打擊后，肝星狀細(xì)胞活性恢復(fù)，持續(xù)介導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[5,18]。有的患者經(jīng)過積極治療，疾病狀態(tài)逐漸改善，遠(yuǎn)期有可能獲得更好的生活質(zhì)量，這可能與ACLF炎癥風(fēng)暴控制后疾病及各個臟器損傷可逆相關(guān)，也可能與肝細(xì)胞再生能力的恢復(fù)有關(guān)[5、18]。ACLF疾病臨床進(jìn)程復(fù)雜多變，本研究更加關(guān)注患者疾病的動態(tài)變化及遠(yuǎn)期生存狀態(tài)，希望能更好的協(xié)助預(yù)后評估，指導(dǎo)藥物、人工肝及肝移植治療的時機(jī)。

隨著生活水平的提高，既關(guān)注ACLF患者早期活下來，更關(guān)注長期活得好。本研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者，內(nèi)科治療3個月存活率70.6%，1年有超過1/3的患者恢復(fù)至非肝硬化狀態(tài)，有更好的生存質(zhì)量；肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者內(nèi)科治療3個月存活率47.4%，1年沒有患者恢復(fù)至非肝硬化狀態(tài)。也有研究顯示，ACLF急性損傷后3個月存活的患者有較好的長期存活率，既往的失代償病史是影響ACLF患者長期生存結(jié)局的重要的因素[13，19，20]。因此，在臨床診療中要關(guān)注ACLF基礎(chǔ)疾病對預(yù)后的影響，同時ACLF患者早期存活后隨著治療的開展疾病狀態(tài)仍會動態(tài)變化，臨床診療不能滿足于追求短期生存，還要著眼于存活患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局，并通過對患者進(jìn)行密切隨訪、持續(xù)管理，以維持肝病穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)、防治疾病反復(fù)甚至加重。