黃德慶 高玉廣 鄧海霞 何乾超 黃樹(shù)武 張?jiān)?廖昭海 陀鵬

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

腦出血在西方國(guó)家約占急性腦卒中的15%[1-2]，而我國(guó)的腦出血比例更高，占腦卒中的18.8%～47.6%[3]。目前腦出血藥物治療(重組Ⅶa因子、氨甲環(huán)酸和神經(jīng)保護(hù)劑)仍存在不少問(wèn)題及療效欠佳，因此，研究其發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)，對(duì)開(kāi)發(fā)新藥、采取有針對(duì)性的治療措施、提高生存率至關(guān)重要。C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)是機(jī)體在炎癥、感染等反應(yīng)中產(chǎn)生的一種急性反應(yīng)蛋白，能敏感反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)。Nature雜志刊登的一項(xiàng)研究表明，靶向CRP治療可以為治療心腦血管疾病提供新的治療策略[4]。CRP與急性腦出血有高度相關(guān)的聯(lián)系[5]。SurgInfect(Larchmt)雜志也指出降鈣素原可用于評(píng)估腦出血的預(yù)后[6]。2019年Cell雜志上刊登的1項(xiàng)研究表明，趨化因子受體5(Chemokine receptor，CCR5)是腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)修復(fù)的重要靶點(diǎn)，也是首個(gè)報(bào)道的與腦卒中康復(fù)有關(guān)的基因，降低CCR5 表達(dá)可以有助于腦卒中的康復(fù)，上述的因子在急性腦出血中的作用逐漸被關(guān)注。本文探討CRP、PCT、CCR5與急性腦出血嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月～2021年6月到廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬院診斷為急性腦出血的患者120納入觀察組，另選取非腦出血的體檢者120例納入對(duì)照組。住院48 h后收集觀察組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)等基礎(chǔ)資料，根據(jù)NIHSS評(píng)分分為重度組(NIHSS≥15分)26例、中度組(7分≤NIHSS<15分)64例和輕度組(NIHSS<7分)30例；出院2個(gè)月后，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，其中85例為有效隨訪對(duì)象，隨訪率為70.83%，依據(jù)改良Rankin評(píng)分量表(Modified Rankin Scale，mRS) 進(jìn)行分組，mRS評(píng)分≤2分納入預(yù)后良好組(50例)，mRS評(píng)分>2分納入預(yù)后不良組(35例)。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者均知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]并經(jīng)過(guò)CT證實(shí)。②發(fā)病后48 h內(nèi)。③存在神經(jīng)功能缺損。④患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有腦梗死或者腦腫瘤疾病者。②血液疾病者。③近期有消化道出血病史者或者近期有較大的外科手術(shù)者。④惡性腫瘤、放療、化療及器官移植者。⑤各器官障礙者。⑥嚴(yán)重感染者。⑦精神疾病患者。⑧依從性較差者。

1.3 觀察指標(biāo) 采用ELISA法對(duì)患者靜脈血抽檢，檢測(cè)腦出血患者(發(fā)病后48 h內(nèi)、發(fā)病后2個(gè)月)以及健康人群的CRP、PCT、CCR5值。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組一般資料比較 觀察組與對(duì)照組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data

2.2 不同程度腦出血患者的CRP、PCT、CCR5值與對(duì)照組比較 中、重度組的CRP、PCT、CCR5值均高于對(duì)照組(P<0.05)；重度組的CRP、PCT、CCR5值均高于中度組(P<0.05)；輕度組的CRP、PCT、CCR5值與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同程度的腦出血組與對(duì)照組各指標(biāo)比較

2.3 不同預(yù)后的急性腦出血患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較 預(yù)后良好組的CRP、PCT、CCR5值均低于預(yù)后不良組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同預(yù)后的急性腦出血患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.4 腦出血預(yù)后因素的多因素分析logistic回歸分析示：CRP、PCT、CCR5與腦出血預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。CCR5是影響預(yù)后的重要因素。見(jiàn)表4。

表4 急性腦出血預(yù)后的多因素分析

3 討論

腦出血發(fā)病急，進(jìn)展快，死亡率高，且在我國(guó)發(fā)病人數(shù)逐年上升，尋找腦出血的有效治療靶點(diǎn)和積極預(yù)防腦出血是當(dāng)務(wù)之急，探索腦出血不良預(yù)后因素成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[8-9]。腦出血后，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡和損傷相關(guān)分子的釋放，引起受相關(guān)損腦區(qū)域的局部炎癥。這種局灶性的炎癥反應(yīng)通過(guò)加劇血腦屏障的損傷，導(dǎo)致微血管衰竭，腦水腫，同時(shí)加重氧化應(yīng)激和直接誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡而加重繼發(fā)性腦損傷。除了局限于受損大腦區(qū)域的炎癥之外，越來(lái)越多的臨床證據(jù)提示中風(fēng)后的炎癥反應(yīng)發(fā)生并持續(xù)整個(gè)大腦。全腦炎癥會(huì)不斷影響中風(fēng)后病變的發(fā)展，并影響患者的長(zhǎng)期神經(jīng)功能，并提出隨著中風(fēng)后腦部炎癥機(jī)制的不斷闡述，調(diào)節(jié)這種炎癥可作為中風(fēng)的潛在治療策略[10]。

CRP是微生物入侵機(jī)體或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞所合成的急性時(shí)相蛋白。CRP是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性產(chǎn)物，近年來(lái)，CRP成為研究熱點(diǎn)[4-5，11]，CRP被用于評(píng)估腦出血及危急重癥患者的預(yù)后及死亡率[12-16]，在本項(xiàng)目的研究中，腦出血患者的CRP會(huì)升高，且CRP的升高的程度與患者的神經(jīng)功能受損程度正相關(guān)，CRP越高，患者的神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重，CRP是腦出血疾病的危險(xiǎn)指標(biāo)，在隨訪過(guò)程中，CRP水平也與急性腦出血患者的預(yù)后存在相關(guān)性，CRP水平越高，患者的病情越嚴(yán)重，神經(jīng)功能缺損更為突出，預(yù)后康復(fù)時(shí)間也更長(zhǎng)，這類(lèi)病重的患者出院后大部分仍需要長(zhǎng)期臥床，容易合并肺部慢性感染和褥瘡等疾病[17-18]，這類(lèi)患者往往預(yù)后不良。

PCT是降鈣素的前肽，是一種蛋白質(zhì)，當(dāng)膿毒癥、重癥感染、多臟器功能衰竭時(shí)，其在血漿內(nèi)的水平會(huì)升高，可以反應(yīng)患者全身炎癥反應(yīng)的活躍情況[19]。近年來(lái)，PCT被用于顱腦損傷中的診斷和評(píng)估患者住院后的死亡率[20-24]，逐漸成為科學(xué)家們關(guān)注的熱點(diǎn)。本項(xiàng)目研究中，腦出血發(fā)生后，腦組織發(fā)生損傷，出血周?chē)鷷?huì)引起炎性水腫，患者的PCT會(huì)升高，且PCT的值越高，患者神經(jīng)功能受損越重，預(yù)后越差，當(dāng)患者接受治療后，患者的神經(jīng)功能缺損會(huì)改善，PCT也會(huì)隨之下降[25]；對(duì)照組PCT的含量非常低。腦出血常常伴隨腦水腫產(chǎn)生，PCT也作為腦水腫的早期生物標(biāo)志物，其可以反應(yīng)腦水腫的嚴(yán)重程度[26]。PCT也可以預(yù)測(cè)腦出血后引發(fā)的有害此聯(lián)反應(yīng)[27]。

CCR5屬于G蛋白偶聯(lián)受體的超家族，過(guò)往的研究多將CCR5與“艾滋病”關(guān)聯(lián)。CCR5被認(rèn)為是HIV病毒入侵免疫細(xì)胞的主要輔助受體之一。CCR5的主要存在大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中，大腦皮層神經(jīng)元的CCR5表達(dá)量極其少。最新研究表明，CCR5是腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)修復(fù)的重要靶點(diǎn)，也是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與人類(lèi)中風(fēng)恢復(fù)有關(guān)聯(lián)的基因[7]。CCR5也被用于預(yù)測(cè)缺血性中風(fēng)患者的預(yù)后[28-29]。在本項(xiàng)目研究中，腦出血患者的CCR5高于對(duì)照組，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重者，CCR5值越高，預(yù)后越差。另有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，抑制CCR5表達(dá)，可減少中風(fēng)和腦外傷患者的神經(jīng)功能缺損，改善患者的認(rèn)知功能和預(yù)后[30-31]。

4 結(jié)論

CRP、PCT、CCR5可反應(yīng)急性腦出血患者的嚴(yán)重程度，也是評(píng)估腦出血預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，可為腦出血的診療提供新思路。