賴曉琴，張素平，黃培瑜，洪 等，江艷英，陳文發(fā)

哌拉西林-他唑巴坦為廣譜β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，臨床常用于金黃色葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌等常見革蘭陽性、陰性菌及厭氧菌所致尿路感染、皮膚軟組織感染及骨關(guān)節(jié)感染等。伴隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其皮膚、胃腸道、血液學(xué)方面的不良反應(yīng)報(bào)道日漸增多，血液學(xué)不良反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少[1]、中性粒細(xì)胞減少等[2-3]。中性粒細(xì)胞減少程度、持續(xù)時(shí)間與患者感染甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[4]。中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱是最主要的臨床并發(fā)癥，可進(jìn)一步延長患者住院時(shí)間，加重患者及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文通過收集臨床使用哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關(guān)感染的115例患者資料，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析可能影響白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床及早采取相應(yīng)的處置措施預(yù)防粒細(xì)胞減少及由粒細(xì)胞減少所致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2018年1月—2021年7月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和龍巖市第二醫(yī)院骨科共三個(gè)病區(qū)接受哌拉西林-他唑巴坦抗感染治療的骨相關(guān)感染成年患者。排除在治療開始前已經(jīng)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，合并使用免疫抑制劑、其他抗菌藥物、非甾體類抗炎藥及含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等其他可致粒細(xì)胞減少藥物，已知與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的先天性異常的患者，患有人類免疫缺陷病毒感染的患者，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者及缺少治療前、治療中或治療結(jié)束后任何一次血常規(guī)檢測(cè)數(shù)據(jù)的患者。

1.2 數(shù)據(jù)采集

通過查看電子病歷回顧性收集接受哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關(guān)感染患者的性別、年齡、體重，藥物用法用量、療程，治療前血肌酐、谷丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），治療前（1～3 d）、治療中和治療結(jié)束后血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞情況。

1.3 定義

按照中華人民共和國衛(wèi)生部（衛(wèi)通[2012]23號(hào)）中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS/T 405-2012）血細(xì)胞分析參考區(qū)間，白細(xì)胞減少定義為絕對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109/L，中性粒細(xì)胞減少定義為絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.8×109/L[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行頻數(shù)分析，計(jì)量資料大樣本采用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，小樣本采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩樣本間的比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料兩樣本間的比較采用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney檢驗(yàn)）。危險(xiǎn)因素分析中將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量，單因素分析確定的可能因素進(jìn)一步納入logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 患者特征及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)共計(jì)115例次納入研究，其中女性 44例（38.3 %），男性71例（61.7%）；年齡18～93歲[（56.8±18.0）歲]，按照WHO年齡劃分新標(biāo)準(zhǔn)[6]：青年人（＜45歲）30例（26.1 %），中位年齡36.5（29.0，42.0）歲；中年人（45～＜60歲）43例（ 37.4%），中位年齡54.0（50.0，57.0）歲；老年人（≥60歲）42例（36.5% ），平均年齡（76.2±8.8）歲。療程2.0～35.0 d，中位數(shù)13.5 （8.0，18.0） d。哌拉西林-他唑巴坦平均日劑量：中位數(shù)13.5（9.0，13.5） g；累積使用劑量20.2～378.0 g，中位數(shù)148.5（94.5，202.5） g。白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少組患者累積使用劑量及療程均顯著高于未發(fā)生白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少組患者（P＜0.05），兩組患者年齡、性別、接受哌拉西林-他唑巴坦治療前實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、平均日劑量等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 患者特征及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)Table 1 Patient characteristics and laboratory test results

2.2 粒細(xì)胞減少的發(fā)生

據(jù)粒細(xì)胞減少判定標(biāo)準(zhǔn)，115例次接受哌拉西林-他唑巴坦治療的患者中，22例次（19.1%）出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少，分布情況見表2。所有白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少患者停藥后兩種細(xì)胞逐漸回升，其中5例因重度粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L[4]）而使用了升白細(xì)胞 藥物。

表2 白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少分布情況Table 2 Leucopenia and neutropenia distribution[n （%）]

2.3 粒細(xì)胞減少影響因素分析

按青年、中年和老年人的年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為三分類變量，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ALT、AST、血肌酐根據(jù)是否高于正常值上限轉(zhuǎn)換為二分類變量，療程按人群平均療程取整數(shù)即14 d為分界點(diǎn)轉(zhuǎn)換為二分類變量（療程＜14 d、療程≥14 d），累積劑量根據(jù)粒細(xì)胞減少人群平均累積劑量轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行單因素分析[7]，單因素分析確定的可能因素進(jìn)一步納入logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。

2.3.1 單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡組、不同療程、不同累積劑量（＜232.4 g、≥232.4 g）對(duì)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、血肌酐、ALT、AST（未升高、升高）、平均日劑量各組間白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少單因素分析Table 3 Univariate analysis of the risk factors for leucopenia and neutropenia

2.3.2 多因素分析 以白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少為因變量，以年齡、累積使用劑量、療程為自變量并以協(xié)變量引入進(jìn)行二元logistic回歸分析。年齡與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少不存在顯著相關(guān)性（P＞0.05），累積使用劑量及療程與白細(xì)胞減少的發(fā)生顯著相關(guān)，療程≥14 d患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是療程＜14 d患者的4.621倍（P＜0.05，OR=4.621）；累積使用劑量為≥232.4 g患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是累積使用劑量＜232.4 g者的3.608倍 （P＜0.05，OR=3.608），見圖1。

3 討論

相較于既往重點(diǎn)關(guān)注藥物所有的不良反應(yīng)研究或者單純的個(gè)案報(bào)道[8-10]，本研究回顧性調(diào)查了115例次接受哌拉西林-他唑巴坦治療骨相關(guān)感染致粒細(xì)胞減少的情況，重點(diǎn)考察性別、年齡、累積使用劑量、平均日劑量、用藥療程、肝腎功能異常等對(duì)粒細(xì)胞減少的影響。19.1%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，用藥療程≥14 d及較高的累積使用劑量（≥232.4 g）患者其白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于用藥療程＜14 d及較低累積使用劑量（＜232.4 g）的患者。

本研究粒細(xì)胞減少的發(fā)生率與Benli等[11]報(bào)道數(shù)據(jù)相仿，但與 Lemieux等[12]和Peralta等[13]的報(bào)道差異較大，這種差異主要與其將3級(jí)以上粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L）[4]定義為粒細(xì)胞減少和僅將用藥療程＞10 d的人群納入研究有關(guān)。這將在一定程度上影響用藥療程對(duì)哌拉西林-他唑巴坦致粒細(xì)胞減少的評(píng)估。

本研究發(fā)現(xiàn)較長的用藥療程及較高的累積使用劑量與哌拉西林-他唑巴坦致白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生相關(guān)，這與Peralta等[13]研究一致。同樣，Benli等[11]的研究亦發(fā)現(xiàn)總治療時(shí)間與白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)，并認(rèn)為初始較高的嗜酸粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究患者中由于初始較高的嗜酸粒細(xì)胞的病例較少，僅4例，致使本次粒細(xì)胞減少危險(xiǎn)因素研究中未將其納入考察因素。Fry等[1]研究并未發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞的減少與哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)，可能是由于其納入研究的患者用藥療程較短，平均療程僅（5.3±3.3） d[1，14]。此外，本研究的單因素分析中發(fā)現(xiàn)年齡與白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)，經(jīng)多因素回歸分析，未發(fā)現(xiàn)年齡與粒細(xì)胞減少相關(guān)。而在針對(duì)替卡西林-克拉維酸與哌拉西林-他唑巴坦的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)哌拉西林-他唑巴坦致粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于替卡西林-克拉維酸，并且與年齡相關(guān)，研究觀察到中性粒細(xì)胞減少病例均為年齡＜13歲的患者[12]。這種差異可能是因?yàn)楸敬窝芯考{入的患者均為18歲以上的成人患者，而Lemieux等[12]研究的患者為18歲以下的未成年人。在一項(xiàng)主要聯(lián)合使用同樣可致白細(xì)胞減少的環(huán)丙沙星的研究中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用另一種抗菌藥物是白細(xì)胞減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11，15]，為了避免合并用藥對(duì)研究的干擾，進(jìn)一步提升研究結(jié)果的可信度，本次研究主要選擇了輔助用藥少、用藥較為單一的骨相關(guān)感染患者并且將聯(lián)合使用抗菌藥物的病例排除在研究之外，未進(jìn)行聯(lián)合使用抗菌藥物與粒細(xì)胞減少的相關(guān)性研究。

哌拉西林-他唑巴坦因其抗菌譜廣被廣泛應(yīng)用于臨床，其誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少被認(rèn)為是由于髓系細(xì)胞的增殖阻滯所致[3，14]，但這種不良反應(yīng)通常是可逆的。本研究明確了長療程用藥（療程≥14 d）及較高的累積使用劑量是哌拉西林-他唑巴坦誘導(dǎo)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)師對(duì)接受長療程或高累積劑量使用哌拉西林-他唑巴坦治療的患者應(yīng)注意重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)停用、更換抗感染治療方案，減輕粒細(xì)胞減少的程度及由此誘發(fā)的二次感染等并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而減少并發(fā)癥帶來的住院時(shí)間延長、增加患者負(fù)擔(dān)。

腎功能異常易引起藥物的蓄積，本次納入調(diào)查的病例大多無法獲得患者體重信息，無法計(jì)算其肌酐清除率，研究中僅簡(jiǎn)單評(píng)估了血肌酐（正常、升高）對(duì)粒細(xì)胞減少的影響。由于本次調(diào)查患者中腎功能異常病例數(shù)較少，且基本為輕度血肌酐升高患者，致使本次研究無法更準(zhǔn)確地評(píng)估腎功能異常對(duì)哌拉西林-他唑巴坦相關(guān)粒細(xì)胞減少的影響。對(duì)于腎功能中重度異常是否與哌拉西林-他唑巴坦誘導(dǎo)粒細(xì)胞減少相關(guān)還需進(jìn)一步深入研究。