劉德永，汪勁松，鄭智超，何嘉輝，姚公志

廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院超聲科，廣東 佛山528200

早產(chǎn)是引起導(dǎo)致新生兒疾病和5歲以下兒童死亡的第2大主要原因，其發(fā)生率呈逐年增高趨勢［1-2］。盡早有效地預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生并給予積極干預(yù)和治療對于降低早產(chǎn)發(fā)生率、改善新生兒預(yù)后至關(guān)重要。有文獻(xiàn)報道，宮內(nèi)感染是胎膜早破的首要因素，可引起早產(chǎn)的發(fā)生，30%以上的早產(chǎn)孕婦與感染具有明顯相關(guān)性［3-4］。目前，早產(chǎn)的預(yù)測主要是根據(jù)孕婦的臨床病史、癥狀和體征以及超聲宮頸長度的測量，但存在主觀性強、陽性預(yù)測值較低、在急診病例中不能單獨用來指導(dǎo)治療等不足［5］。血清炎性細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等水平升高與胎膜早破相關(guān)絨毛膜羊膜炎、宮內(nèi)細(xì)菌感染具有高度的相關(guān)性［6-7］，其臨床檢測方便、快捷，可協(xié)助判斷妊娠結(jié)局。已有研究指出，有癥狀的早產(chǎn)孕婦其胎膜厚度與正常孕婦比較有明顯差異，并認(rèn)為超聲測量胎膜厚度簡單易行，重復(fù)性好，可以預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生，但單獨檢測對早期無癥狀宮內(nèi)感染孕婦妊娠結(jié)局的預(yù)測價值不高［8］，且目前關(guān)于早產(chǎn)孕婦血清炎性因子指標(biāo)與胎膜厚度相關(guān)性的的研究在國內(nèi)暫未見文獻(xiàn)報道。本研究通過探討孕中晚期超聲胎膜厚度檢測聯(lián)合血清IL-6、CRP預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生的臨床價值，有望提供一種新的無創(chuàng)性檢查技術(shù)，以期準(zhǔn)確預(yù)測孕婦的早產(chǎn)發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月1日～2020年12月31日于我院建檔進(jìn)行產(chǎn)檢和分娩的599例孕婦作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20歲及以上的自然受孕者；單胎宮內(nèi)妊娠，孕周≥28周者；妊娠期間未接觸放射線或有毒有害物質(zhì)者；無精神疾病或意識障礙者；均獲得本人及家屬同意參加本研究，并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、泌尿系統(tǒng)感染、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤者；有卵巢腫瘤、生殖系統(tǒng)畸形、感染，子宮肌瘤者；臨床和隨訪資料完整者；前置胎盤、胎膜早破、胎盤早剝、羊水過多或過少者；妊娠高血壓或糖尿病者；繼往有早產(chǎn)史、晚期流產(chǎn)史、子宮頸手術(shù)史者；吸煙、酗酒者。根據(jù)隨訪的分娩時間確定早產(chǎn)和正常分娩，孕周28周～36周+6前分娩即為早產(chǎn)，將599例孕婦分為早產(chǎn)組（n=86）和足月組（n=513）。早產(chǎn)組年齡21～36（29.26±3.20）歲；初產(chǎn)婦47例，經(jīng)產(chǎn)婦39例。足月組中年齡22～37（28.87±3.09）歲；初產(chǎn)婦316例，經(jīng)產(chǎn)婦197例。兩組孕婦年齡、初產(chǎn)婦情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 胎膜厚度檢測 在妊娠23～25 周、32～34 周，采用Philips-EPIQ5 彩色多普勒超聲儀，C5-1 凸陣探頭（頻率1～5 MHz）對孕婦進(jìn)行檢查，觀察胎兒各器官發(fā)育情況，選擇腹壁探頭垂直于孕婦腹壁，胎膜測量位置選擇靠近胎盤臍帶入口宮頸方向≤3 cm處，使用頸透明層測量條件，放大局部圖像后測量羊膜與絨毛膜狀結(jié)構(gòu)外緣距離，重復(fù)測量3次取平均值。

1.2.2 血清IL-6、CRP檢測 在妊娠23～25 周、32～34周，抽取所有對象空腹前臂肘靜脈血5 mL，靜置，常溫下4 h內(nèi)離心，分離血清并采用Access 2型全自動化學(xué)發(fā)光分析儀和配套的試劑盒（美國貝克曼公司）檢測孕婦血清IL-6、CRP水平，均按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。所有納入研究的孕婦其血清炎性因子指標(biāo)檢查限于超聲胎膜測量的前或后3 d內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料以n(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；通過ROC曲線分析計算超聲胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP對早產(chǎn)的預(yù)測價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦孕中晚期血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度比較

在孕23～25周和孕32～34周，早產(chǎn)組孕婦血清IL-6、CRP水平均明顯高于足月組（P＜0.05），胎膜厚度低于足月組（P＜0.001，表1）。

表1 兩組孕婦孕中晚期血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度比較Tab.1 Comparison of serum IL-6,CRP levels and fetal membrane thickness between the two groups during middle and late pregnancy(Mean±SD)

2.2 超聲胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP預(yù)測早產(chǎn)的ROC曲線分析

采用ROC曲線分析3項指標(biāo)對孕婦早產(chǎn)的預(yù)測價值。結(jié)果顯示，超聲胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP預(yù)測早產(chǎn)的ROC曲線下面積高于3項指標(biāo)單獨預(yù)測的ROC曲線下面積（P＜0.05）；且聯(lián)合預(yù)測的準(zhǔn)確度、敏感度和特異性均較高（圖1、表2～3）。

圖1 血清IL-6、CRP水平及超聲胎膜厚度對早產(chǎn)單項預(yù)測與聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum IL-6 and CRP levels and ultrasonic membrane thickness for single and combined prediction of premature delivery.

表2 ROC曲線各項指標(biāo)對早產(chǎn)的曲線下面積值Tab.2 AUC values of ROC curve for each indicator about premature delivery

表3 各項指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)的準(zhǔn)確度、敏感度和特異性Tab.3 Accuracy,sensitivity,and specificity of various indicators for predicting preterm birth(%)

2.3 早產(chǎn)孕婦單項診斷和聯(lián)合診斷的陽性率比較

以表2中IL-6、CRP和胎膜厚度預(yù)測早產(chǎn)的截斷值作為臨界值，比較3項指標(biāo)單獨診斷和聯(lián)合診斷早產(chǎn)的陽性率。結(jié)果顯示，早產(chǎn)組孕婦血清IL-6、CRP和胎膜厚度單項診斷和聯(lián)合診斷早產(chǎn)的陽性率均高于足月組（P＜0.05，表4）。超聲檢測胎膜厚度的影像圖顯示，從左至胎膜厚度值分別為1.3、1.5、1.8 mm（圖2）。

表4 兩組孕婦血清IL-6、CRP水平及胎膜厚度的單項、聯(lián)合診斷陽性率比較Tab.4 The positive rates of serum IL-6,CRP levels and membrane thickness were compared between the two groups by single and combined diagnosis[n(%)]

圖2 超聲檢測孕中晚期孕婦胎膜厚度的影像圖Fig.2 Image of membrane thickness of pregnant woman measured by ultrasound in the middle and late trimester.

3 討論

在預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生的常用檢查中，羊水檢測具有創(chuàng)傷性，也存在假性結(jié)果，而胎盤病理檢查只能是產(chǎn)后進(jìn)行［9］。因此，尋找一種快速便捷、準(zhǔn)確可靠的無創(chuàng)性檢查技術(shù)指標(biāo)預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生，對于降低早產(chǎn)對嬰兒和兒童的危險性具有積極的臨床意義。血清IL-6、CRP是預(yù)測孕婦宮內(nèi)感染的常用指標(biāo)，胎膜厚度可根據(jù)厚度預(yù)測絨毛膜羊膜炎的可能性［10-11］，目前，關(guān)于胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP預(yù)測孕婦早產(chǎn)的臨床價值尚不明確，本文重點針對上述指標(biāo)展開研究。

本研究排除宮內(nèi)感染外所致早產(chǎn)影響因素后發(fā)現(xiàn)，在孕23～25周和孕32～34周，早產(chǎn)組孕婦血清IL-6、CRP水平均高于足月組，胎膜厚度低于足月組，可見相比較于足月生產(chǎn)孕婦，妊早產(chǎn)孕婦孕中晚期的血清IL-6、CRP水平更高，胎膜厚度更低。CRP作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，在機體出現(xiàn)炎性反應(yīng)的過程中，能夠在短時間內(nèi)出現(xiàn)顯著增長，是評估炎癥反應(yīng)較為早期和穩(wěn)定的指標(biāo)。正常孕婦的血清CRP 水平一般在10 mg/L 以下。有學(xué)者指出，CRP指標(biāo)對于評估孕婦感染情況具有重要意義，定期檢測炎癥反應(yīng)狀況并及時采取相應(yīng)措施，對于改善妊娠結(jié)局效果顯著［12］。也有研究認(rèn)為，CRP聯(lián)合PCT、β-HCG水平共同預(yù)測宮內(nèi)感染評估價值顯著［13］。綜合分析上述結(jié)論，CRP水平對早產(chǎn)的風(fēng)險預(yù)測具有顯著的提示作用。IL-6由T淋巴細(xì)胞分泌，其水平升高可刺激淋巴細(xì)胞，在機體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［14-15］。IL-6常被當(dāng)做感染性疾病的診斷和預(yù)后標(biāo)志物，既往有研究指出，IL-6與胎膜早破合并宮內(nèi)感染孕婦具有一定相關(guān)性［16］；此外，其水平異常升高可誘導(dǎo)前列腺素的產(chǎn)生并進(jìn)一步引起子宮收縮，造成胎膜破裂。有研究發(fā)現(xiàn)［17］，白細(xì)胞介素水平同產(chǎn)婦發(fā)生早產(chǎn)具有緊密的聯(lián)系，其中，IL-6、IL-17對于預(yù)測早產(chǎn)的曲線下面積分別為0.995和0.999。定期評估白細(xì)胞介素水平，對于預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險具有重要意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-8以及TNF-α在胎兒腦損傷的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，會增加胎兒發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險［18］。上述研究結(jié)論均同本研究結(jié)論相符。另外，IL-6的升高會激活機體一系列炎癥反應(yīng)以及強烈的免疫應(yīng)答，除了提示宮內(nèi)感染外，也容易對胎兒其他組織器官造成影響［19］。由于胎兒的免疫系統(tǒng)以及器官功能尚處于發(fā)育階段，因此強烈的免疫刺激或?qū)μ涸斐蓢?yán)重?fù)p害［20］。超聲多普勒檢查在臨床妊娠診斷中較為常用，能無創(chuàng)測量胎膜厚度，簡單易行，重復(fù)性好，幫助預(yù)測絨毛膜羊膜炎的可能性［21-22］。研究表明，羊膜是從細(xì)胞滋養(yǎng)層衍化而來，無血管，正常厚度為0.02～0.05 mm，當(dāng)有細(xì)菌及支原體侵入時，可導(dǎo)致羊膜及絨毛膜會發(fā)生病變，胎膜厚度增加，同時易發(fā)生胎膜早破。伴隨著胎膜厚度的增加，宮內(nèi)胎兒窘迫的發(fā)生風(fēng)險隨之增加，這種情況極易造成早產(chǎn)事件的發(fā)生［23-24］。因此，孕中期血清IL-6、CRP和胎膜厚度可幫助預(yù)測和評估孕婦早產(chǎn)的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，超聲胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP預(yù)測早產(chǎn)的ROC曲線下面積、準(zhǔn)確度、敏感度和特異性均高于3項指標(biāo)單獨預(yù)測的ROC曲線下面積，表明胎膜厚度聯(lián)合血清IL-6、CRP對于預(yù)測孕婦早產(chǎn)的臨床價值較高；本研究中早產(chǎn)組孕婦血清IL-6、CRP和胎膜厚度單項診斷和聯(lián)合診斷早產(chǎn)的陽性率均高于足月組，提示孕中期檢測IL-6、CRP和胎膜厚度可作為預(yù)測孕婦早產(chǎn)的重要指標(biāo)。血清IL-6、CRP水平和胎膜厚度異常提示孕婦胎盤存在一定的炎性反應(yīng)，可能預(yù)示孕婦出現(xiàn)胎膜早破、早產(chǎn)的概率增加［25］。多普勒超聲檢查具有簡捷易行、無創(chuàng)等特點，血清IL-6、CRP指標(biāo)檢測具有經(jīng)濟(jì)、方便、可操作性強的特點，因而臨床上可在孕中期對孕婦實施超聲胎膜厚度聯(lián)合和血清IL-6、CRP檢測已評估早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險，針對性的采取干預(yù)、治療措施。

綜上所述，與足月生產(chǎn)孕婦比較，早產(chǎn)孕婦中晚期的血清IL-6、CRP水平明顯更高，胎膜厚度更高，聯(lián)合檢測血清IL-6、CRP和胎膜厚度對于預(yù)測孕婦早產(chǎn)具有較高的應(yīng)用價值。