姜?jiǎng)﹂?，陳宋全，李毓安，黃清存，曾鳳仙

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院放射影像科，福建 福安355000

乳腺M(fèi)RI檢測(cè)是臨床常用影像學(xué)方法，可評(píng)估腫瘤新生血管密度與通透性等，還能判斷腫瘤性質(zhì)和類(lèi)型［1-2］。脈管浸潤(rùn)是影響浸潤(rùn)性乳腺癌預(yù)后的重要因素，對(duì)個(gè)體化治療具有重要價(jià)值，可從患者M(jìn)RI影像數(shù)據(jù)中提取特征，探究其與脈管浸潤(rùn)的聯(lián)系，進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者預(yù)后。研究指出，乳腺癌的精準(zhǔn)診斷可為臨床治療提供依據(jù)，主要包括分子分型、細(xì)胞角蛋白（CK）5/6等信息［3］。腫瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)較為復(fù)雜，容易出現(xiàn)信息缺失，干擾精準(zhǔn)診療［4］，因此臨床診療過(guò)程中需要填補(bǔ)缺失的信息。非負(fù)矩陣分解（NMF）法可在數(shù)據(jù)矩陣缺失時(shí)利用部分已知的矩陣元素來(lái)恢復(fù)整個(gè)矩陣［5-6］，通過(guò)NMF法對(duì)缺失的臨床病理信息進(jìn)行填充，能夠更加精準(zhǔn)地診斷乳腺癌。但目前尚未有研究既報(bào)道MRI特征與乳腺癌脈管浸潤(rùn)的聯(lián)系，又探究MRI影像數(shù)據(jù)等構(gòu)建的矩陣填充模型對(duì)病理信息填充效果。本研究通過(guò)乳腺M(fèi)RI中有效紋理特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，評(píng)估其在乳腺癌脈管浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)價(jià)值；同時(shí)構(gòu)建臨床病理信息與影像組學(xué)特征相結(jié)合的NMF填充模型，提高病理信息填充效果，為乳腺癌的的精準(zhǔn)診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年1月～2021年11月接受MRI檢查并經(jīng)病理確診為乳腺癌的患者114例，將其分為訓(xùn)練組（n=51）、內(nèi)部驗(yàn)證組（n=30）、外部驗(yàn)證組（n=33）。納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)活檢確診為乳腺癌；未接受生物治療、靶向治療、放化療等治療；確診2周內(nèi)手術(shù)切除腫瘤；病理組織免疫組化、MRI圖像清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾接受乳腺癌相關(guān)治療，或合并其他腫瘤；MRI數(shù)據(jù)不全，或圖像質(zhì)量較差；存在檢查禁忌證；懷孕、哺乳期婦女。

1.2 方法

訓(xùn)練組、內(nèi)部驗(yàn)證組及外部驗(yàn)證組均在本院進(jìn)行MRI檢查并借助Matlab 2018b軟件提取病灶紋理特征，方法如下：采用3.0 T MRI（GE，DISCOVERY MR750）進(jìn)行掃描，增強(qiáng)行蒙片+8期增強(qiáng)掃描。掃描序列：（1）

Ax T1 FSE ASSET；（2）Ax T2 FSE-IDEAL；（3）OAx STIR-DWI b=800（ADC EADC）；（4）L-OSag fs T2FSE、R-OSag fs T2FSE；（5）VIBRANT+C。采取高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對(duì)比劑釓噴酸葡胺，注射前2期及注射后5期掃描，共7期掃描。所得影像由具備乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)的1名主治醫(yī)師和1名副主任醫(yī)師閱片及審核。不同乳腺癌病理類(lèi)型T2WI信號(hào)下的表觀彌散系數(shù)（ADC）值（圖1）。

圖1 不同乳腺癌病理類(lèi)型T2WI信號(hào)下的ADC值表現(xiàn)Fig.1 ADC value under T2WI signal of different pathological types of breast cancer.

借助Matlab 2018b軟件提取病灶紋理特征，手動(dòng)勾畫(huà)腫瘤感興趣區(qū)，采用Matlab的活動(dòng)輪廓模型分割算法勾畫(huà)病灶輪廓，重建病灶層面，生成三維立體圖，并進(jìn)行各向同性重采樣、小波帶通濾波以及灰度離散化。

1.3 腫瘤圖像病灶分割

從原始影像分割病灶區(qū)域，通過(guò)兩個(gè)分割步驟，最終得到MRI一個(gè)序列中三維病灶，采取點(diǎn)乘方法，得到5個(gè)序列三維病灶。本文中，MRI病灶序列選擇蒙片序列、兩個(gè)減影序列、一個(gè)減影相除序列提取特征，MRI圖像病灶分割過(guò)程（圖2）。

圖2 MRI圖像病灶分割過(guò)程Fig.2 MRI image lesion segmentation process.

1.4 影像組學(xué)特征提取

MRI圖像病灶分割完成后，在PyCharm平臺(tái)支持下，采用pyradiomics3.0（Python版本3.7）工具包，提取統(tǒng)計(jì)特征、形態(tài)特征、紋理特征。統(tǒng)計(jì)特征包括均值、極差等19維特征，而形態(tài)特征包括體積、表面積等17維特征，紋理特征包括三維紋理特征，共提取對(duì)比度、方差等70維特征。

1.5 最優(yōu)影像特征選擇

114個(gè)病例中，通過(guò)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)獲取影像組學(xué)最佳特征子集來(lái)構(gòu)建矩陣填充模型，以ROC曲線評(píng)估。采用交叉驗(yàn)證的支持向量機(jī)遞歸特征消除算法篩選出最優(yōu)特征子集數(shù)。目標(biāo)標(biāo)簽最優(yōu)特征子集：Luminal A型168個(gè)、Luminal B型264個(gè)、Basal-like型72個(gè)、HER-2型96個(gè)、CK5/6 178個(gè)。

1.6 病理信息填充模型

根據(jù)NMF法和協(xié)同過(guò)濾（CF）法來(lái)填充病理信息，比較病理信息缺失率及不同數(shù)量影像組學(xué)特征下填充效果。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；滿足方差齊性和正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Logistic分析影響患者脈管浸潤(rùn)因素。采用組間相關(guān)系數(shù)或Kappa檢驗(yàn)對(duì)MRI征象行一致性檢驗(yàn)。采用ROC曲線評(píng)估不同模型對(duì)乳腺癌診斷價(jià)值，以DeLong檢驗(yàn)對(duì)比不同模型曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI特征比較

3組患者脈管浸潤(rùn)陽(yáng)性、陰性腫瘤最大徑、年齡、病灶強(qiáng)化方式、病灶類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而瘤周胸肌前水腫與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。MRI征象中腫瘤最大徑（組間相關(guān)系數(shù)=0.543）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Kappa=0.904）、強(qiáng)化方式（Kappa=0.844）、病灶類(lèi)型（Kappa=0.832）、瘤周胸肌前水腫（Kappa=0.912）判讀結(jié)果一致性較好。

表1 3組患者M(jìn)RI特征比較Tab.1 Comparison of MRI features of three groups[n(%)]

2.2 影響脈管浸潤(rùn)的危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，瘤周胸肌前水腫（OR=2.828，95%CI：1.438～5.557）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=2.436，95%CI：1.498～3.879）是影響脈管浸潤(rùn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

2.3 MRI紋理模型的構(gòu)建

采取Lasso回歸分析訓(xùn)練組中388個(gè)組間一致性好且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征。觀察病灶三維圖像，提出2580個(gè)紋理特征，于Lasso回歸模型中選取3個(gè)非零回歸系數(shù)紋理特征，構(gòu)建紋理模型，其權(quán)重分別為0.003、-9.125和-6.354。

2.4 MRI紋理模型診斷效能分析

采用ROC曲線評(píng)估MRI征象模型、紋理特征模型對(duì)乳腺癌脈管浸潤(rùn)的診斷效能，結(jié)果顯示，3組患者紋理特征模型的AUC均高于MRI征象模型（P＜0.05，表2、圖3）。

表2 MRI征象模型、紋理特征模型診斷效能分析Tab.2 Analysis of diagnostic efficacy of MRI sign model and texture feature model

圖3 2種預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig.3 ROC curves of two prediction models.

2.5 不同缺失率的病理信息填充結(jié)果

隨機(jī)選取44例病例測(cè)試不同病理信息缺失率，采取NMF法和CF法填充缺失信息效果時(shí)，發(fā)現(xiàn)在缺失率為20%～40%時(shí)，NMF法的AUC高于CF法（P＜0.05，表3）。

表3 不同缺失率病理信息填充結(jié)果Tab.3 Filling results of pathological information with different deletion rates

2.6 不同特征數(shù)的病理信息填充結(jié)果

在病理信息缺失率為15%的情況下，特征數(shù)為140時(shí)，NMF模型的AUC高于CF模型（P＜0.05，表4）。

表4 不同特征數(shù)病理信息填充結(jié)果分析Tab.4 Analysis of filling results of pathological information with different characteristic numbers

2.7 使用和不使用影像特征的填充結(jié)果

在缺失率為20%～40%時(shí)，采取120個(gè)篩選后的乳腺癌病灶影像特征NMF模型的AUC高于不使用影像組學(xué)特征NMF模型（P＜0.05，表5）。

表5 使用和不使用影像特征的填充結(jié)果Tab.5 Filling results with and without image feature

3 討論

脈管浸潤(rùn)是浸潤(rùn)性乳腺癌的重要預(yù)后因素，與腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、保乳手術(shù)陽(yáng)性切緣等密切相關(guān)［7-8］，因此術(shù)前評(píng)估患者的脈管浸潤(rùn)對(duì)于疾病預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本次研究發(fā)現(xiàn)，不同組患者瘤周胸肌前水腫、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是影響脈管浸潤(rùn)的影響因素，該結(jié)論與既往研究結(jié)果相近［9-10］。研究認(rèn)為，瘤周胸肌前水腫和乳腺癌脈管浸潤(rùn)具有一定關(guān)系，引流淋巴管內(nèi)癌栓形成可引起脈管內(nèi)部液體滲漏到乳后間隙，導(dǎo)致脈管浸潤(rùn)［11］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與脈管浸潤(rùn)存在正相關(guān)性，結(jié)合本次研究進(jìn)一步證實(shí)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與脈管浸潤(rùn)密切相關(guān)［12］。另一項(xiàng)對(duì)乳腺癌患者的磁共振成像處理結(jié)果及其紋理特征的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)早期管脈浸潤(rùn)的患者紋理特征模型中僅1項(xiàng)紋理特征參數(shù)與非管脈浸潤(rùn)者的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余多數(shù)參數(shù)兩組患者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，指出紋理特征對(duì)于乳腺癌患者管脈浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)指導(dǎo)價(jià)值不大［13］，這與本研究結(jié)果略有差異。在本研究結(jié)果中，紋理特征模型診斷乳腺癌脈管浸潤(rùn)的AUC比MRI征象模型高，同文獻(xiàn)［12］結(jié)果一致。而與另一研究［13］存在差異的原因可能與研究樣本量較少有關(guān)，具體還有待進(jìn)一步研究。本研究在Lasso回歸模型中選擇的3個(gè)紋理特征可較好的反映乳腺癌脈管浸潤(rùn)狀態(tài)，構(gòu)建的紋理特征模型在114 例患者中均保持了較高的診斷價(jià)值（AUC均＞0.840），結(jié)果表明紋理特征模型穩(wěn)定性較好，與既往相關(guān)報(bào)道［14-15］結(jié)果基本一致。提示構(gòu)建的紋理特征模型可有效預(yù)測(cè)乳腺癌脈管浸潤(rùn)狀態(tài)，從而為乳腺癌的進(jìn)準(zhǔn)治療提供參考依據(jù)。

目前，對(duì)于缺失病理信息的分析方法主要有NMF及CF法。其中NMF為基于部分的一種分解方法，而部分對(duì)整體具有一定影響，故可充分利用影像特征信息；而CF法則是根據(jù)不同患者間相似度，忽略了整體考慮，故NMF法可提升缺失病理信息填充［16-18］。為進(jìn)一步探究乳腺癌MRI影像特征在評(píng)估乳腺癌狀態(tài)的應(yīng)用價(jià)值，本次研究結(jié)合患者的臨床病理信息，根據(jù)NMF法與CF方法來(lái)填充缺失病理信息。不同缺失率的病理信息填充結(jié)果不同，本研究發(fā)現(xiàn)，缺失率為20%～40%時(shí)，NMF法的AUC高于CF法（P＜0.05）；且隨著信息缺失率的增加，AUC降低，說(shuō)明隨信息缺失率增大，病理信息填充的不確定性增大，從而影響結(jié)果的可靠度。探究不同特征病理信息填充結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)交叉驗(yàn)證的支持向量機(jī)遞歸特征消除特征篩選出200維特征，借助并集方法精選影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示在特征數(shù)為140時(shí)，NMF法的AUC高于CF法（P＜0.05），結(jié)果表明缺失病理信息的填充在NMF法幫助下可有效提升。該結(jié)論與既往類(lèi)似報(bào)道［19-21］結(jié)果一致性良好。同時(shí)，本次研究采用120個(gè)篩選后的乳腺癌病灶影像特征與不使用任何影像特征分解填充缺失矩陣，結(jié)果顯示使用影像組學(xué)特征NMF模型的AUC高于不使用影像組學(xué)特征NMF模型（P＜0.05），表明挑選的影像組學(xué)特征可對(duì)缺失病理信息進(jìn)行填充，結(jié)合既往的研究結(jié)果［7,22-24］，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，NMF法與MRI影像組學(xué)結(jié)合，可較好填充缺失分子分型和CK5/6臨床指標(biāo)。

但本研究還存在一定局限性：如納入的樣本規(guī)模小，分子分型樣本分類(lèi)不均，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究；僅僅考慮了CK5/6 以及4 種分子分型（Luminal A 型、Luminal B型、Basal-like型、HER-2型），未涉及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)等其他重要信息，后續(xù)需要整理所有相關(guān)病理信息，全面進(jìn)行填充研究。

綜上所述，MRI紋理特征可在術(shù)前有效預(yù)測(cè)乳腺癌脈管浸潤(rùn)，填充缺失的分子分型以及CK5/6基因表達(dá)信息，對(duì)乳腺癌脈管浸潤(rùn)具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。