吳琪 趙建寧

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip replacement，THR）是治療骨關(guān)節(jié)炎等終末期髖關(guān)節(jié)疾病的主要方法，可以有效緩解疼痛、快速重建功能，目前THR術(shù)后25年假體存活率60%～80%[1-2]。無(wú)菌性松動(dòng)（aseptic loosening）及局部組織不良反應(yīng)（adverse local tissue reaction，ALTR）是THR遠(yuǎn)期失敗的主要原因。

骨溶解（osteolysis）是指假體周?chē)墙M織局灶性丟失，無(wú)菌性松動(dòng)是指假體—骨界面機(jī)械鎖定的失敗，線(xiàn)性的骨溶解提示假體松動(dòng)，從骨溶解到無(wú)菌性松動(dòng)是量變到質(zhì)變的過(guò)程。局部組織不良反應(yīng)概念寬泛，包括影像學(xué)檢查所見(jiàn)的炎性假瘤（pseudotumor）形成、局灶性骨溶解，以及對(duì)假體周?chē)M織進(jìn)行病理學(xué)檢查所見(jiàn)的組織壞死、磨損顆粒沉積伴巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、彌散性的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或無(wú)菌性淋巴細(xì)胞血管炎相關(guān)病變（aseptic lymphocyte-dominated vasculitis-associated lesion，ALVAL）[3-4]。炎性假瘤指影像學(xué)或術(shù)中發(fā)現(xiàn)的假體周?chē)倚曰驅(qū)嵭缘陌鼔K。

THR術(shù)后，假體微動(dòng)、磨損微粒/離子刺激、液壓波動(dòng)、應(yīng)力遮擋（stress shielding）等因素共同作用導(dǎo)致了ALTR或無(wú)菌性松動(dòng)的發(fā)生[5-7]。在不同的個(gè)體及髖關(guān)節(jié)假體周?chē)煌瑓^(qū)域的疾病進(jìn)程中，不同的因素占據(jù)主導(dǎo)地位，從而產(chǎn)生了不同的組織學(xué)及影像學(xué)表現(xiàn)。既往的文獻(xiàn)中多將上述因素單獨(dú)討論，割裂了其相互的協(xié)同作用。本文試從上述因素共同作用下假體周?chē)M織自然演化的角度來(lái)描述THR無(wú)菌性失敗的過(guò)程，從疾病進(jìn)程的角度解釋THR術(shù)后的影像學(xué)表現(xiàn)和病理生理進(jìn)程。

1 THR術(shù)后假體界面正常的生物反應(yīng)和界膜特點(diǎn)

THR術(shù)后早期假體界面的生物學(xué)反應(yīng)類(lèi)似于骨折修復(fù)的過(guò)程[8-9]。非骨水泥假體通過(guò)錐度設(shè)計(jì)以壓配（press-fit）的方式實(shí)現(xiàn)機(jī)械固定。多孔或涂層設(shè)計(jì)的親骨的假體表面能夠誘導(dǎo)新生骨組織長(zhǎng)入孔隙之中或與親骨涂層緊密接觸，實(shí)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)上的機(jī)械交鎖，即骨整合（osseointegration）。早期有效的機(jī)械固定是關(guān)節(jié)置換手術(shù)成功的關(guān)鍵。但即使假體植入手術(shù)中實(shí)現(xiàn)了有效的機(jī)械固定，由于金屬假體和骨組織彈性模量不同，假體—骨界面之間微小的相對(duì)運(yùn)動(dòng)不可避免。能夠?qū)崿F(xiàn)骨整合的微動(dòng)閾值上限在50～150μm之間；當(dāng)植入物微動(dòng)＞150μm時(shí)，骨—假體界面形成纖維組織[10]。對(duì)于光滑金屬表面而言，會(huì)在骨組織和假體之間形成薄層的纖維組織[11-12]。骨水泥固定型假體則是借助骨水泥填充于假體和松質(zhì)骨髓腔之間，骨水泥和原有的松質(zhì)骨相互交鎖，提供植入物的機(jī)械穩(wěn)定性。水泥固化過(guò)程會(huì)對(duì)局部組織造成熱損傷，且骨水泥的骨親和性差，水泥表面往往形成薄層纖維組織。與植入物接觸的纖維組織表面可形成滑膜線(xiàn)樣的結(jié)構(gòu)[5,13]。無(wú)論是骨組織和假體緊密接觸，抑或是隔著薄層的纖維組織，假體周?chē)墓切×涸谛碌膽?yīng)力環(huán)境下會(huì)發(fā)生改建重塑，形成一層包殼樣的結(jié)構(gòu)，將假體包繞起來(lái)[12]。骨包殼（bone shell）一方面能夠提供更為可靠的機(jī)械支撐，另一方面也可以作為隔離假體周?chē)焕碳さ钠琳?。X線(xiàn)下假體/骨水泥周?chē)噶翈В? mm，且伴隨薄層硬化線(xiàn)提示穩(wěn)定的纖維界膜下形成骨包殼[14]。

2 THR術(shù)后不同病理因素對(duì)假體周?chē)M織的作用

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)通過(guò)引入無(wú)生機(jī)的人工關(guān)節(jié)替換受損/畸形的滑膜關(guān)節(jié)，改變了髖關(guān)節(jié)原有的組織類(lèi)型和結(jié)構(gòu)，去除原有病理因素的同時(shí)引入了新的病理因素。假體微動(dòng)、磨損微粒/離子刺激、液壓波動(dòng)及應(yīng)力遮擋等導(dǎo)致的無(wú)菌性假體松動(dòng)和局部組織不良反應(yīng)是假體失敗的主要原因。

2.1 假體微動(dòng)

假體植入手術(shù)欠佳導(dǎo)致假體不穩(wěn)定主要通過(guò)微動(dòng)的方式損害假體周?chē)墙M織。如前所述，假體與骨之間微小的相對(duì)運(yùn)動(dòng)不可避免，＞150μm的微動(dòng)導(dǎo)致骨組織無(wú)法有效與假體整合[10]。假體的不穩(wěn)定性越大，則在運(yùn)動(dòng)中對(duì)假體周?chē)M織的沖擊越強(qiáng)。那么在不穩(wěn)定的假體所產(chǎn)生的機(jī)械研磨作用下，骨組織碎裂被吸收，纖維組織替代填充于假體周?chē)?，即形成病理性的厚纖維界膜[10]。纖維界膜既是機(jī)械不穩(wěn)定的產(chǎn)物，也是保護(hù)界膜下骨組織的屏障。纖維界膜作為一種彈性的軟組織墊，緩沖了假體對(duì)骨的硬對(duì)硬的機(jī)械研磨作用。假體和骨之間相對(duì)位移越大，假體周?chē)墓墙M織破壞越嚴(yán)重，界膜越厚，界膜厚度達(dá)到一定程度時(shí)可表現(xiàn)為X線(xiàn)下假體周?chē)噶翈?。纖維整合的界面雖然不能提供穩(wěn)定的機(jī)械支撐，概念上屬于無(wú)菌性松動(dòng)，但仍然可以無(wú)任何癥狀地有效使用，故無(wú)菌性松動(dòng)不一定意味著置換手術(shù)失敗[15]。相比于有效固定的假體，纖維組織界膜雖然能一定程度緩沖假體的機(jī)械沖擊，但界膜下的骨持續(xù)處于不穩(wěn)定的環(huán)境中，難以形成可以提供穩(wěn)定機(jī)械支撐的骨組織包殼[16]。

2.2 磨損微粒/離子刺激

在經(jīng)年累月的使用中，無(wú)論是穩(wěn)定的還是不穩(wěn)定的假體，都無(wú)法避免磨損和金屬腐蝕。頭-臼界面、金屬-水泥界面、頭-頸或頸-柄的錐部連接處是磨損和金屬腐蝕最主要的來(lái)源[17-18]。根據(jù)假體材料的不同，產(chǎn)生的磨損微粒種類(lèi)包括：聚乙烯顆粒、鈷鉻合金顆粒、鈦合金顆粒、陶瓷顆粒、骨水泥顆粒等。金屬材料發(fā)生腐蝕可以釋放出鈷、鉻、鈦、鉬、鎳等金屬的離子及氧化物[19]。

關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生了纖維化的假關(guān)節(jié)囊和假體周?chē)纬傻睦w維界膜是最早接觸磨損微粒等有害刺激的區(qū)域，也是無(wú)菌性炎癥最先開(kāi)始的區(qū)域[20-21]。假關(guān)節(jié)囊和纖維界膜雖然能夠阻止顆粒擴(kuò)散到關(guān)節(jié)外及界膜下的骨髓腔，減少了顆粒對(duì)骨髓中免疫前體細(xì)胞的直接作用，但其首當(dāng)其沖地成為了炎癥一線(xiàn)。在磨損微粒和離子等的刺激下，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞趨化進(jìn)入界膜之中[22-23]。不同類(lèi)型的刺激引起不同的病理表現(xiàn)。數(shù)十微米的大的顆粒，如聚乙烯顆粒、骨水泥顆粒往往會(huì)被巨噬細(xì)胞所形成的多核巨細(xì)胞包裹，而數(shù)微米及亞微米級(jí)的聚乙烯顆粒和金屬顆粒會(huì)吸引巨噬細(xì)胞趨化并被吞噬，組織學(xué)表現(xiàn)為大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。在金屬對(duì)金屬的關(guān)節(jié)中，假體周?chē)M織往往會(huì)出現(xiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至形成淋巴細(xì)胞血管炎相關(guān)病變及淋巴小結(jié)樣結(jié)構(gòu)[24-26]。血管炎樣表現(xiàn)提示Ⅳ型超敏反應(yīng)，臨床研究亦證實(shí)鈷、鎳等金屬過(guò)敏現(xiàn)象和此ALVAL具有一定的相關(guān)性，但二者不互為必要或充分條件[27-28]。ALVAL樣表現(xiàn)不只局限于金屬對(duì)金屬的關(guān)節(jié)中，也可以出現(xiàn)在金屬對(duì)聚乙烯，甚至陶瓷對(duì)聚乙烯的關(guān)節(jié)中[29]。淋巴小結(jié)樣結(jié)構(gòu)的形成亦可能與長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[30]。

除了上述提及的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞外，成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等均參與了磨損微粒/離子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[31-32]。Hallab等[23]對(duì)不同種類(lèi)細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下進(jìn)行顆粒/離子刺激的狀態(tài)下分泌的炎癥因子有細(xì)致而詳細(xì)的總結(jié)。在上述磨損微粒/離子刺激下，局部微環(huán)境中RANKL、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）等細(xì)胞因子、趨化因子能夠促炎，促破骨細(xì)胞分化成熟；骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）減少，基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）增加，成骨細(xì)胞I型膠原分泌減少。磨損微粒、離子可以直接誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡[33]。如此，局部成骨-破骨平衡被打破，破骨細(xì)胞活動(dòng)增加，成骨減少，骨溶解逐漸發(fā)生。除了破骨細(xì)胞作用產(chǎn)生骨溶解外，亦有發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等能夠直接消化骨組織[34-36]。

2.3 液壓波動(dòng)

置換術(shù)后假體關(guān)節(jié)周?chē)纬梢粋€(gè)封閉的假關(guān)節(jié)腔。關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)，關(guān)節(jié)囊周期性緊張和松弛，假體對(duì)周?chē)M織周期性擠壓和放松，從而產(chǎn)生周期性變化的液壓[37]。關(guān)節(jié)腔表面受假體和磨損顆粒刺激所產(chǎn)生的炎性滲出是關(guān)節(jié)液的主要來(lái)源。關(guān)節(jié)液可以潤(rùn)滑頭-臼界面，減少磨損，但也是其所攜帶的磨損微粒和離子等致炎因子擴(kuò)散分布的介質(zhì)。攜帶著各種致炎因子的關(guān)節(jié)液所及之處，都可以理解為關(guān)節(jié)腔的延伸，即Schmalzried等[35]提出的有效關(guān)節(jié)腔（effective joint space）。

關(guān)節(jié)中液體的量越多，關(guān)節(jié)囊壁越硬化，則活動(dòng)時(shí)壓力的波動(dòng)越顯著。Robertsson等[37]對(duì)18例THR失敗患者在翻修術(shù)前進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)壓力測(cè)量，髖關(guān)節(jié)處于外展位時(shí)平均壓力為26 mmHg，處于外展內(nèi)旋位時(shí)，平均壓力為159 mmHg，最大者有280 mmHg。液壓波動(dòng)可以直接引起骨溶解發(fā)生。Aspenberg等[38]對(duì)兔長(zhǎng)骨皮質(zhì)骨施加150 mmHg液壓2周后加壓區(qū)出現(xiàn)明顯的骨溶解和骨細(xì)胞死亡。Fahlgren等[39]對(duì)大鼠的脛骨進(jìn)行高速液壓沖擊，處理區(qū)域中液體沖擊流速較大的邊緣區(qū)域相較中心區(qū)域發(fā)生了更為明顯的骨溶解，提示高速液流沖擊可能是比靜壓變化更危險(xiǎn)的致骨溶解因素。

2.4 應(yīng)力遮擋

大小轉(zhuǎn)子區(qū)域等的骨溶解除了與上述的顆粒誘導(dǎo)的炎癥、液壓波動(dòng)等因素有關(guān)外，也被認(rèn)為與應(yīng)力遮擋有關(guān)[16]。關(guān)節(jié)置換術(shù)后，原本通過(guò)股骨頸傳遞到股骨近段的應(yīng)力，被假體直接傳遞到了股骨的中遠(yuǎn)段，近段的骨組織便相當(dāng)于進(jìn)入了曠置狀態(tài)，而持續(xù)的曠置導(dǎo)致骨組織因缺少恰當(dāng)?shù)膽?yīng)力刺激被逐漸吸收[40-41]。應(yīng)力遮擋主要導(dǎo)致的股骨Gruen分區(qū)1區(qū)和7區(qū)的骨量減少，骨密度降低在置換術(shù)后2年到達(dá)高峰，隨后逐漸恢復(fù)[42]。

3 置換術(shù)后不同病理因素交互作用

將復(fù)雜的過(guò)程歸因于多個(gè)因素，分別研究和描述單一因素作用下的病理進(jìn)程是科學(xué)研究常用的方法，但是各個(gè)因素之間的交互作用往往會(huì)被忽視。前述的假體微動(dòng)、磨損微粒/離子刺激及液壓波動(dòng)等致病因素并非相互獨(dú)立，在假體失敗復(fù)雜的體內(nèi)過(guò)程中，各因素相互促進(jìn)，相互惡化，共同加速了假體失敗的發(fā)生。

假體不穩(wěn)定除了直接研磨周?chē)墓墙M織外，也會(huì)加速假體的磨損。假體不穩(wěn)定會(huì)加速頭-臼界面、假體-水泥界面及水泥-骨界面之間的撞擊和磨損[43]，產(chǎn)生更多的磨損微粒。磨損微粒加入相互運(yùn)動(dòng)的摩擦界面之間破壞了原有的界面對(duì)合關(guān)系，作為界面間的第三體加速磨損（third body wear）[44]。

不穩(wěn)定假體在運(yùn)動(dòng)中周期性的與周?chē)M織緊壓又放松，產(chǎn)生泵作用。與骨水泥殼脫粘連的股骨柄以及不匹配的聚乙烯內(nèi)襯和金屬臼杯之間的泵作用尤其明顯[45-46]。Bartlett等[45]體外模擬脫粘（debonding）股骨柄與骨水泥殼之間的泵作用，測(cè)量到平均38～128 mmHg的間隙液壓波動(dòng)。在聚乙烯內(nèi)襯和臼杯不匹配的體外模型可產(chǎn)生高達(dá)4 000 mmHg的壓力。泵作用除了產(chǎn)生周期性變化的液壓外，也可以促進(jìn)液體中的顆粒流動(dòng)擴(kuò)散到關(guān)節(jié)界面外的區(qū)域。另外液壓波動(dòng)可以與顆粒協(xié)同作用刺激巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子。在體外的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，McEvoy等[47]發(fā)現(xiàn)263 mmHg或518 mmHg的波動(dòng)液壓可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子，128 mmHg的波動(dòng)液壓與聚乙烯顆粒協(xié)同作用刺激巨噬細(xì)胞釋放上述炎癥因子的作用最強(qiáng)。

人工關(guān)節(jié)中的液體一方面能夠形成薄層液膜，潤(rùn)滑相互關(guān)節(jié)的頭-臼界面，減少磨損。但同時(shí)也是金屬腐蝕的介質(zhì)。關(guān)節(jié)液進(jìn)入頭-頸界面或組配式假體的頸-柄界面中，引起金屬發(fā)生裂隙腐蝕（crevice crossion）[48]。關(guān)節(jié)液的質(zhì)和量往往因假體材料、磨損腐蝕程度及各人炎癥反應(yīng)狀態(tài)的不同而不同。假體磨損腐蝕產(chǎn)生的磨損顆粒和金屬離子引起周?chē)M織炎癥和液體滲出。液體量增多意味著關(guān)節(jié)活動(dòng)的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生更為顯著的液壓波動(dòng)。高壓的關(guān)節(jié)液撕開(kāi)假體-界膜/骨間隙，擴(kuò)大有效關(guān)節(jié)腔的范圍，也將磨損顆粒、炎癥因子等致炎物質(zhì)攜帶到新的組織區(qū)域。

假關(guān)節(jié)腔中的液體的量取決于滲出和引流之間的平衡。隨著液體量的增加和壓力的增高，壓力增加會(huì)加速關(guān)節(jié)液向關(guān)節(jié)外引流，以平衡液壓。關(guān)節(jié)液向周?chē)M織彌散或經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收，所攜帶的磨損顆粒和金屬離子及局部產(chǎn)生的炎性因子等進(jìn)入周?chē)M織或循環(huán)系統(tǒng)[49]，在各種致炎因素的刺激下，假關(guān)節(jié)囊壁發(fā)生纖維化、組織壞死，囊壁硬化，彈性變差，在液體壓力的沖擊下更容易發(fā)生關(guān)節(jié)囊的破裂。關(guān)節(jié)囊破裂后，液體進(jìn)入周?chē)浗M織間隙，撐開(kāi)新的空間或直接浸潤(rùn)荼毒周?chē)慕M織。表現(xiàn)為MRI或超聲下觀察到的囊性或囊實(shí)性包塊，即炎性假瘤[50-52]。關(guān)節(jié)囊的破裂可以增加引流，減小液體壓力，此為其利。炎癥刺激擴(kuò)大至關(guān)節(jié)外區(qū)域，導(dǎo)致疼痛，此為其害。但并非所有的影像學(xué)所見(jiàn)的炎性假瘤均產(chǎn)生臨床癥狀[50]。

在上述的多因素綜合作用所致的慢性炎癥持續(xù)刺激下，局部成骨-破骨平衡被打破，成骨被抑制，破骨被激活，骨組織發(fā)生局灶性溶解。骨溶解早期往往是星星點(diǎn)點(diǎn)，難以通過(guò)X線(xiàn)平片觀察到。最容易發(fā)生骨溶解的區(qū)域往往是最早被促炎性關(guān)節(jié)液侵蝕到的髓質(zhì)骨，如髖臼側(cè)的臼杯邊緣、臼杯螺釘孔及股骨側(cè)大小轉(zhuǎn)子區(qū)域[53]。如果液體并非均勻地撕開(kāi)假體和界膜，則沿液體運(yùn)動(dòng)路徑產(chǎn)生局灶性的骨溶解。局灶性骨溶解范圍到達(dá)一定程度，且溶解灶不被金屬影遮擋，方能在X線(xiàn)下觀察到。星星點(diǎn)點(diǎn)的骨溶解類(lèi)似于蟻穴，而最后的機(jī)械性松動(dòng)則相當(dāng)于堤潰。堤潰后，不穩(wěn)定的假體對(duì)周?chē)墙M織直接地機(jī)械研磨成為最主要的引起骨溶解的因素，外加各種致炎因子的作用和波動(dòng)的壓力共同導(dǎo)致成骨抑制、破骨激活，三者相互促進(jìn)，加速骨溶解進(jìn)程。

4 總結(jié)與展望

磨損顆粒引起的炎癥、液壓波動(dòng)和微動(dòng)都能獨(dú)立引起骨溶解的發(fā)生，但它們并非相互獨(dú)立的作用因素，三者相互促進(jìn)，共同導(dǎo)致THR的失敗（見(jiàn)圖1）。假體微動(dòng)可加速磨損，顆粒炎癥引起液體滲出，液體又是攜帶顆粒擴(kuò)散的介質(zhì)。顆粒和液壓波動(dòng)所引起的局灶性骨溶解削弱了假體的硬組織支撐，從局灶性骨溶解到假體的無(wú)菌性松動(dòng)是從量變到質(zhì)變的過(guò)程。應(yīng)力遮擋是獨(dú)立的引起股骨近端骨丟失的因素。關(guān)節(jié)內(nèi)炎性液體積聚，沖破關(guān)節(jié)囊形成影像學(xué)所見(jiàn)的囊性或囊實(shí)性包塊，磨損顆粒或金屬離子引起界膜及關(guān)節(jié)周?chē)浗M織炎癥。

圖1 關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周?chē)±磉M(jìn)程

炎性假瘤、骨溶解甚至是無(wú)菌性松動(dòng)均可以是無(wú)臨床癥狀的，故均不能作為判斷假體失敗的標(biāo)準(zhǔn)。但無(wú)臨床癥狀并不意味著無(wú)關(guān)緊要，這些負(fù)面事件持續(xù)進(jìn)展，終將引起THR失敗。

除了翻修，目前沒(méi)有確證有效的干預(yù)手段能夠阻止THR術(shù)后假體周?chē)∽兊倪M(jìn)展。在無(wú)法避免磨損顆粒持續(xù)產(chǎn)生的前提下，大量的研究都集中在如何使用抗炎或抑制破骨的藥物來(lái)干預(yù)顆粒炎癥所引起的骨溶解。雖然能夠通過(guò)劑量效應(yīng)來(lái)抑制動(dòng)物模型中顆粒誘導(dǎo)的急性炎癥和骨溶解，但是長(zhǎng)期系統(tǒng)性使用此類(lèi)泛抗炎藥物和抑制破骨的藥物均會(huì)導(dǎo)致免疫紊亂和骨代謝失衡，難以進(jìn)入臨床應(yīng)用。如何實(shí)現(xiàn)THR術(shù)后中晚期的局部給藥、靶向遞藥是目前研究的當(dāng)務(wù)之急。