高 珊,王宇彤,陸敏秋,石 磊,褚 彬,丁月華,王夢真,鮑 立

（北京積水潭醫(yī)院血液科，北京 100096）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，目前尚無法治愈。隨著蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，新藥時(shí)代MM患者總生存期（overall survival，OS）從3年延長至7～10年［1-2］，但早期死亡仍不可避免。在新藥時(shí)代之前，約10%的新診斷MM（newly diagnosed MM，NDMM）患者在診斷后60 d內(nèi)死亡，死因主要是感染［3］。新藥時(shí)代下KUMAR等［4］曾報(bào)道NDMM患者的1年死亡率高達(dá)13%，主要的死亡原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展。不同研究［5-7］對早期死亡的時(shí)間界定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一（包括2、6、12和24個(gè)月），因此不同中心報(bào)告的早期死亡時(shí)間不盡相同，早期死亡時(shí)間也與納入人群和治療方案等密切相關(guān)。目前臨床常用的預(yù)后分期系統(tǒng)包括國際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）、修訂國際分期系統(tǒng)（Revised International Staging System，R-ISS）、國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）危險(xiǎn)分層和美國梅奧診所的梅奧骨髓瘤分層和適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)治療 （Mayo Myeloma Stratification and Adaptive Risk Treatment，mSMART）［8-10］，均不能準(zhǔn)確預(yù)測早期死亡。在此基礎(chǔ)上建立的雙打擊概念［11］和納入測序結(jié)果的人工智能模型［12］等尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。同時(shí)，上述研究均基于臨床試驗(yàn)結(jié)果，無法反映新藥時(shí)代NDMM患者的情況。因此，仍需更多的來源于新藥時(shí)代的臨床研究探討EM的高危因素，以期早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)NDMM患者并通過強(qiáng)化治療改善預(yù)后。本研究納入本科室收治的采用蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)化療方案治療的NDMM患者，探討新藥時(shí)代NDMM患者早期死亡的主要原因及其高危因素，為早期識(shí)別并為患者臨床選擇治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2015年1月1日—2020年3月于本科室就診并明確診斷為NDMM的患者共369例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2014年版IMWG多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷MM［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①NDMM患者；②一線治療方案含蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑；③除死亡患者外，隨訪時(shí)間均超過2年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①一線未接受蛋白酶體抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者；②失訪患者。本研究最終納入237例MM患者。本方案通過北京積水潭醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批（倫理審批號(hào)：202104-46）。定義總生存期（overall survival，OS）＜24個(gè)月為早期死亡，并依據(jù)是否早期死亡將237例NDMM患者分為早期死亡組（OS＜24個(gè)月）和對照組（OS≥24個(gè)月）。

1.2 臨床資料一般人口學(xué)資料：患者性別和年齡）和臨床資料（疾病診斷、臨床分期、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血鈣（Ca）、血肌酐、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清β2微球蛋白（β2 microglobulin，β2-MG）、骨髓漿細(xì)胞百分率、熒光原位雜交 （fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測、化療方案及療效評估等信息。貧血定義為Hb＜100 g·L－1，高鈣血癥定義為血Ca≥2.75 mmol·L－1，腎功能不全定義為血肌酐＞177μmol·L－1，LDH升高定義為LDH＞250 U·L－1，F(xiàn)ISH檢測1q21四倍擴(kuò)增和17p缺失＞5%為陽性，F(xiàn)GFR3和MAF融合基因異常信號(hào)＞8%定義為陽性。

1.3 隨訪MM患者每月門診或入院進(jìn)行隨診，對未能就診患者進(jìn)行電話隨訪。隨訪內(nèi)容：患者治療情況和預(yù)后（復(fù)發(fā)和死亡）情況，若患者死亡需記錄死因及死亡日期。隨訪時(shí)間自患者接受治療之日起，截至2022年4月，除死亡患者外，隨訪時(shí)間均超過2年。中位隨訪時(shí)間為45.3個(gè)月，隨訪時(shí)間最短為1.5個(gè)月，最長為87.4個(gè)月。隨訪期間患者共死亡97例，健在140例。OS定義為患者自確診日起直至患者死亡的時(shí)間（若死亡）或到末次隨訪時(shí)間（若存活）。

1.4 治療方案與療效評估以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的方案包括BAD方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）、BCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、BDPACE方案（硼替佐米+順鉑+地塞米松+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷）和IAD方案（伊沙佐米+阿霉素+地塞米松）。以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案包括RAD方案（來那度胺+阿霉素+地塞米松）、TAD方案（沙利度胺+阿霉素+地塞米松）和TCD方案（沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松）。依據(jù)2016年IMWG療效評估標(biāo)準(zhǔn)［13］定義患者治療療效分為完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、微小緩解（minor response，MR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。記錄療效為最佳療效，觀察終點(diǎn)為死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Prism8.0統(tǒng)計(jì)軟件繪制圖。患者年齡呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)表示；患者性別、疾病分期、貧血、高鈣血癥百分率、腎功能不全百分率、LDH水平升高百分率、低白蛋白血癥百分率、血β2-MG水平升高百分率、漿細(xì)胞白血病百分率、骨髓漿細(xì)胞比例＞60%百分率、髓外漿細(xì)胞瘤百分率、FISH檢測結(jié)果及療效以頻數(shù)或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線的差異。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸模型逐步法進(jìn)行篩選。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NDMM患者基線資料237例NDMM患者中早期死亡組患者53例（22.36%），對照組患者184例（77.64%）。早期死亡組年齡＞65歲患者24例（45.28%），對照組49例（26.63%）。2組患者初診時(shí)基線資料見表1。早期死亡組患者的指標(biāo)如高齡（年齡＞65歲）、ISS分期Ⅲ期、R-ISS分期Ⅲ期、貧血、LDH水平升高、血β2-MG水平升高、骨髓漿細(xì)胞比例＞60%、髓外漿細(xì)胞瘤和FISH檢測17P缺失的百分率均高于對照組（P＜0.05）。而高鈣血癥、腎功能不全、白蛋白降低、高危遺傳學(xué)異常1q21四倍擴(kuò)增、FGFR3和MAF融合基因異常的百分率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。早期死亡組和對照組分別有46例（86.79%）和156例（84.78%）患者接受過含蛋白酶體抑制劑的方案；早期死亡組和對照組分別有7例（13.21%）和28例（15.22%）患者接受過含免疫調(diào)節(jié)劑方案。評估2組患者誘導(dǎo)緩解治療后的最佳療效，早期死亡組和對照組患者總反應(yīng)率（overall reaction rate，ORR）分別為49.06%和80.43%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 早期死亡組和對照組患者基線資料Tab.1 Baseline data of patients in early death group and control group

2.2 2組患者死亡原因和生存分析至隨訪截止，早期死亡組53例患者全部死亡，對照組有44例患者死亡（23.9%）。早期死亡組中有41例（77.36%）患者因病情復(fù)發(fā)死亡，其中12例患者為非疾病復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡，具體死亡原因包括急性心肌梗死3例（5.66%）、肺炎4例（7.55%）、腦梗死1例（1.89%），有4例（7.55%）患者自動(dòng)放棄治療，死因不祥。早期死亡組中有15例（19.39%）患者病情復(fù)發(fā)過程中因嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致直接死亡，其中肺炎7例（13.21%），腎功能衰竭2例（3.77%），心臟衰竭2例（3.77%），急性心肌梗死1例（1.89%），肺栓塞2例（3.77%），敗血癥2例（3.77%），腦出血1例（1.89%）。中位隨訪時(shí)間為45.3個(gè)月（1.5～87.4個(gè)月），早期死亡組中位OS為16個(gè)月，對照組至隨訪截止時(shí)中位OS仍未達(dá)到（圖1）。60 d內(nèi)死亡患者1例，OS為24 d，患者死于肺部感染。

圖1 2組患者生存曲線Fig.1 Survival curves of patients in two groups

2.3 早期死亡危險(xiǎn)因素的分析單因素結(jié)果顯示：年齡＞65歲（P=0.005）、ISS分期Ⅲ期（P=0.029）、R-ISS分期Ⅲ期（P=0.001）、貧血（P=0.002）、LDH水平升高（P=0.002）、骨髓漿細(xì)胞比例＞60%（P=0.011）、17p缺失（P=0.049）、髓外病灶（P=0.028）及療效小于PR（P＜0.01）是早期死亡患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。多因素分析結(jié)果顯示：年齡＞65歲、R-ISS分期Ⅲ期、髓外漿細(xì)胞瘤和最佳療效未達(dá)PR是新藥時(shí)代NDMM患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.007，P=0.003，P=0.008，P＜0.01）。見表2。

表2 MM患者早期死亡的多因素分析T ab.2 Multivariate analysis on causes for early death in MM patients

3 討 論

MM的治療已進(jìn)入新藥時(shí)代，并不斷涌現(xiàn)單克隆抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物和CAR-T細(xì)胞治療等手段，MM患者的生存期有明顯延長［1-2］。但MM具有極強(qiáng)的異質(zhì)性，仍有患者在新藥時(shí)代無法獲得長期生存。發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致早期死亡的危險(xiǎn)因素有助于更精準(zhǔn)地識(shí)別高?；颊?，針對NDMM的患者進(jìn)行分層治療，能進(jìn)一步延長MM患者的生存期。

本研究結(jié)果顯示：以硼替佐米為基礎(chǔ)化療方案的NDMM患者2年內(nèi)早期死亡患者百分率為22.36%。IFM 2005-01研究［14］納入移植候選者且采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松或長春新堿為基礎(chǔ)的化療方案誘導(dǎo)化療的患者24個(gè)月死亡率為9.1%。另一項(xiàng)研究［6］分析一線自體造血干細(xì)胞移植NDMM患者24個(gè)月內(nèi)死亡率為9.6%。研究者［15］納入GEM 2005和GEM 2020研究中490例年齡≥65歲NDMM患者，所有患者均接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案，24個(gè)月內(nèi)早期死亡率為13.9%。本研究結(jié)果中患者死亡率高于一線移植患者及臨床試驗(yàn)［16］患者，考慮與一線移植患者年齡多＜65歲且移植可明顯改善無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及OS有關(guān)，而臨床試驗(yàn)患者入組要求較高，包括ECOG評分和并發(fā)癥等。莊俊玲等［17］發(fā)現(xiàn)：以硼替佐米或沙利度胺等藥物為基礎(chǔ)方案的177例NDMM患者24個(gè)月的早期死亡率為41.2%，疾病進(jìn)展為主要的死亡原因（67.12%）；同時(shí)期田夢茹等［7］發(fā)現(xiàn)：患者24個(gè)月早期死亡率為30.2%，其中84.3%死于PD。本研究中患者早期死亡率（22.36%）明顯低于上述兩項(xiàng)國內(nèi)報(bào)道，考慮與所有患者均為硼替佐米為基礎(chǔ)化療方案有關(guān)，最常見的死亡原因?yàn)榧膊?fù)發(fā)（77.36%），與國內(nèi)報(bào)道（67.12%～84.30%）［7，17］相似。此外，MM復(fù)發(fā)時(shí)并發(fā)肺炎、腎功能衰竭和心功能衰竭等疾病也成為加速復(fù)發(fā)患者死亡的重要原因之一。

本研究多因素分析結(jié)果顯示：年齡＞65歲、R-ISS分期Ⅲ期、髓外漿細(xì)胞瘤和最佳療效未達(dá)PR是新藥時(shí)代NDMM患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MM多見于老年人，IMWG定義年齡＞75歲是MM患者中的高齡人群［18］，但≥65歲患者不適合自體造血干細(xì)胞移植，且與65歲以下患者比較，其PFS及OS均明顯縮短［16］。因此本研究定義年齡≥65歲患者為高齡人群，多因素分析結(jié)果顯示：年齡≥65歲是NDMM患者發(fā)生早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)［18-19］報(bào)道一致。對于老年患者，心、肝、腎和骨髓等多器官功能減退均會(huì)影響其藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，從而增加治療毒性、降低療效和治療耐受性，這是導(dǎo)致老年患者預(yù)后差的主要原因。

ISS系統(tǒng)和R-ISS系統(tǒng)目前廣泛用于MM患者的分期和評價(jià)預(yù)后，本研究結(jié)果顯示：早期死亡組ISS分期Ⅱ/Ⅲ期患者的百分率明顯高于對照組；但多因素分析結(jié)果顯示：ISS分期Ⅱ/Ⅲ期并非獨(dú)立預(yù)后不良的因素。莊俊玲等［17］研究顯示：高危組患者早期死亡率達(dá)到100%，本研究多因素分析中R-ISS分期Ⅲ期是MM患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果的R-ISS分期更能分辨出高?；颊?，更有預(yù)后意義。

MOREAU等在ISS分期基礎(chǔ)上聯(lián)合LDH水平升高、t（4；14）易位和（或）17p缺失構(gòu)建了預(yù)測一線移植MM患者24個(gè)月早期死亡風(fēng)險(xiǎn)模型，并通過GEMMENOS65和HOVON-GMMG-HD4隊(duì)列研究［5］進(jìn)行了驗(yàn)證。研究［15］顯示：LDH水平升高、ISS分期Ⅲ期和高危遺傳學(xué)異常［包括（t（4；14）、t（14；16）和17缺失］是新藥時(shí)代老年MM患者24個(gè)月早期死亡的危險(xiǎn)因素，且非持續(xù)治療反應(yīng)（療效持續(xù)時(shí)間＜6個(gè)月）亦成為早期死亡的一個(gè)重要預(yù)測因子，且與MM進(jìn)展相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［15］。本研究中的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果與上述結(jié)果相似，R-ISS分期納入了高危遺傳學(xué)異常及LDH水平升高，并且誘導(dǎo)治療療效欠佳患者的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

本研究納入了髓外漿細(xì)胞瘤這一高危因素，在PET-CT廣泛臨床應(yīng)用后多項(xiàng)研究［20-23］顯示：髓外漿細(xì)胞瘤是MM患者預(yù)后不良的因素；考慮與腫瘤負(fù)荷高、髓外腫塊對治療反應(yīng)差、易復(fù)發(fā)和更多高危遺傳學(xué)表達(dá)有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示：髓外漿細(xì)胞瘤也是MM患者早期死亡的高危因素，治療方面需調(diào)整方案或聯(lián)合大劑量化療。

本研究回顧性分析新藥時(shí)代NDMM患者早期死亡的原因及其危險(xiǎn)因素，識(shí)別早期死亡風(fēng)險(xiǎn)高的患者并給予高?；颊咚乃幝?lián)合或更有效的治療方案，可進(jìn)一步改善MM患者生存質(zhì)量，但本研究結(jié)果有待更大樣本量及前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。